Wiek kluczem do wyboru terapii przeciwpłytkowej po udarze

Czy badanie ATAMIS zmienia podejście do terapii przeciwpłytkowej?

Badanie randomizowane, wieloośrodkowe z otwartą etykietą i zaślepioną oceną punktów końcowych ATAMIS (Antiplatelet Therapy in Acute Mild to Moderate Ischemic Stroke) zostało przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa podwójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel plus aspiryna) w porównaniu z monoterapią aspiryną u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Obecna analiza post hoc skupiła się na ocenie wpływu wieku na skuteczność terapii.

Badaniem objęto 2831 pacjentów, podzielonych na dwie podgrupy wiekowe: 1249 pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz 1582 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Do badania kwalifikowali się dorośli pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym, u których wyjściowy wynik w skali NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) wynosił 4-10 punktów, zgłaszający się w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów. Z badania wykluczono pacjentów kwalifikujących się do trombolizy dożylnej lub leczenia wewnątrznaczyniowego, a także osoby z wyraźnymi wskazaniami do antykoagulacji, historią krwawienia śródmózgowego, planowaną rewaskularyzacją tętnic szyjnych, krwawieniem z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych w ciągu ostatnich 3 miesięcy oraz alergią na klopidogrel lub aspirynę.

Jak oceniono skuteczność i bezpieczeństwo terapii?

W grupie pacjentów poniżej 65 lat, 655 otrzymało terapię klopidogrelem z aspiryną, a 594 monoterapię aspiryną. W grupie pacjentów w wieku 65 lat i starszych, 815 otrzymało terapię klopidogrelem z aspiryną, a 767 monoterapię aspiryną. Pacjenci w grupie podwójnej terapii przeciwpłytkowej otrzymali dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg i aspiryny 100 mg w pierwszym dniu, następnie klopidogrel 75 mg i aspirynę 100 mg dziennie przez 14 dni, a później klopidogrel 75 mg lub aspirynę 100 mg dziennie przez kolejne 90 dni. Pacjenci w grupie monoterapii otrzymywali aspirynę 100-300 mg dziennie przez 14 dni, a następnie aspirynę 100 mg dziennie przez 90 dni. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową opiekę w zakresie udaru, w tym leczenie czynników ryzyka naczyniowego, z zastosowaniem statyn, gdy było to wskazane.

Głównym punktem końcowym był doskonały wynik funkcjonalny po 90 dniach, definiowany jako wynik 0-1 w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wczesne pogorszenie neurologiczne (END) w 7. dniu, definiowane jako wzrost wyniku NIHSS o >2 punkty w porównaniu do wartości wyjściowej (z wyłączeniem przypadków krwawienia mózgowego, hipoglikemii, powikłań kardiologicznych, gorączki i infekcji), zmianę wyniku NIHSS w porównaniu do wartości wyjściowej w 14. dniu, wystąpienie nowego udaru niedokrwiennego lub krwotocznego w ciągu 90 dni oraz wystąpienie innych zdarzeń naczyniowych (zatorowość płucna, zdarzenia naczyniowe obwodowe lub sercowo-naczyniowe) lub zgonu w ciągu 90 dni. Oceniano również zdarzenia niepożądane, w tym krwawienia śluzówkowo-skórne, krwawienia narządowe lub krwawienia wewnątrzczaszkowe w ciągu 14 dni oraz ciężkie zdarzenia niepożądane.

Czy wiek wpływa na wyniki leczenia?

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, terapia klopidogrelem z aspiryną wiązała się ze znacząco większym odsetkiem doskonałych wyników funkcjonalnych po 90 dniach w porównaniu z monoterapią aspiryną (75,95% vs 71,45%; skorygowany OR 0,77; 95% CI 0,61-0,98; p=0,031). Natomiast w grupie pacjentów poniżej 65 lat nie zaobserwowano istotnych różnic między obiema strategiami leczenia (78,02% vs 78,62%; skorygowany OR 0,99; 95% CI 0,75-1,32; p=0,964). Zaobserwowano istotną interakcję między wiekiem a efektem leczenia (p_int=0,007), co sugeruje, że wiek wpływa na skuteczność podwójnej terapii przeciwpłytkowej.

Analiza wieku jako zmiennej ciągłej wykazała, że prawdopodobieństwo osiągnięcia doskonałego wyniku funkcjonalnego zmniejszało się wraz z wiekiem w obu grupach terapeutycznych (OR 0,98; 95% CI 0,97-0,99 dla obu grup), jednak pozostawało konsekwentnie wyższe w grupie klopidogrelu z aspiryną w porównaniu z grupą samej aspiryny we wszystkich przedziałach wiekowych.

Czy wcześniejsze obserwacje kliniczne potwierdzają nowe wyniki?

W oryginalnym badaniu ATAMIS wykazano znaczące zmniejszenie częstości wczesnego pogorszenia neurologicznego (END) w grupie otrzymującej klopidogrel z aspiryną w porównaniu z grupą otrzymującą samą aspirynę. Jednak w obecnej analizie post hoc nie udało się odtworzyć tego wyniku w żadnej z podgrup wiekowych, co może wynikać ze zmniejszonej wielkości próby i liczby zdarzeń w każdej podgrupie po stratyfikacji, co ograniczyło moc statystyczną do wykrycia różnicy. Co więcej, korzyść w zakresie doskonałych wyników klinicznych nie była widoczna u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Ta niespójność może wynikać z mniejszej liczby zdarzeń krwotocznych, nawrotów udarów i END ze względu na niższe ryzyko udaru w tej populacji, co utrudnia wykrycie korzyści.

W zakresie bezpieczeństwa nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami terapeutycznymi w żadnej z podgrup wiekowych. Częstość występowania zdarzeń krwotocznych, w tym krwawienia śluzówkowo-skórnego, krwawienia narządowego i krwawienia wewnątrzczaszkowego, była niska w obu grupach terapeutycznych. Wcześniejsze badania kliniczne wskazywały, że podwójna terapia przeciwpłytkowa może zwiększać ryzyko krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego u starszych pacjentów w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak w obecnym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach bezpieczeństwa między grupą klopidogrelu z aspiryną a grupą samej aspiryny, co wskazuje na akceptowalne profile bezpieczeństwa podwójnej terapii przeciwpłytkowej u starszych pacjentów.

Dlaczego podwójna terapia może przynieść korzyści u starszych pacjentów?

Wyniki tej analizy post hoc sugerują, że krótkoterminowa podwójna terapia przeciwpłytkowa może przynosić większe korzyści w zakresie wyników funkcjonalnych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z ostrym udarem niedokrwiennym o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Efekt ten może być związany z bardziej złożoną i niestabilną chorobą miażdżycową u starszych pacjentów, częstszą opornością na aspirynę w tej grupie oraz potencjalnie większą korzyścią z pełniejszego hamowania płytek krwi poprzez podwójną blokadę szlaków tromboksanu A2 i P2Y12. U starszych pacjentów, zmniejszony potencjał naprawy neuronalnej wraz z większym obciążeniem chorobami współistniejącymi może narażać ich na większe ryzyko niekorzystnych wyników, co może wyjaśniać, dlaczego intensywniejsze hamowanie płytek krwi oferuje dodatkowe korzyści w tej grupie.

Czy badanie napotyka na ograniczenia metodologiczne?

Ograniczenia badania obejmują charakter analizy post hoc, zmniejszoną moc statystyczną po stratyfikacji według wieku, stosunkowo niewielką liczbę pacjentów w wieku 80 lat i starszych oraz niską częstość występowania zdarzeń związanych z bezpieczeństwem, co mogło ograniczyć możliwość wykrycia różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami. Ponadto, pomimo dostosowania do wielu czynników zakłócających, mogą istnieć niemierzone czynniki, takie jak polimorfizm genotypu CYP2C19, który znacząco wpływa na metabolizm klopidogrelu i jego skuteczność, a który nie był badany w tym badaniu. Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania sugerują, że wiek może być istotnym czynnikiem wpływającym na wybór strategii przeciwpłytkowej u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Podsumowując, ta eksploracyjna analiza post hoc badania ATAMIS sugeruje, że krótkoterminowa podwójna terapia przeciwpłytkowa wiąże się z poprawą wyników funkcjonalnych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, ale nie u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Wyniki te sugerują, że wiek może kierować strategiami przeciwpłytkowymi w ostrym udarze niedokrwiennym o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Podsumowanie

Analiza post hoc badania ATAMIS wykazała, że wiek pacjenta ma istotne znaczenie w doborze optymalnej terapii przeciwpłytkowej po ostrym udarze niedokrwiennym o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Badanie objęło 2831 pacjentów podzielonych na dwie grupy wiekowe: poniżej 65 lat oraz 65 lat i starszych, porównując skuteczność podwójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel plus aspiryna) z monoterapią aspiryną. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych podwójna terapia przeciwpłytkowa wiązała się ze znacząco większym odsetkiem doskonałych wyników funkcjonalnych po 90 dniach w porównaniu z monoterapią aspiryną, podczas gdy w grupie młodszych pacjentów nie zaobserwowano istotnych różnic między obiema strategiami leczenia. Zaobserwowano istotną interakcję między wiekiem a efektem leczenia, co potwierdza, że wiek wpływa na skuteczność podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Profil bezpieczeństwa obu strategii terapeutycznych był porównywalny w obu grupach wiekowych, bez istotnych różnic w częstości występowania zdarzeń krwotocznych. Większa skuteczność podwójnej terapii u starszych pacjentów może wynikać z bardziej złożonej choroby miażdżycowej, częstszej oporności na aspirynę oraz większej korzyści z pełniejszego hamowania płytek krwi w tej grupie. Wyniki sugerują, że wiek powinien być brany pod uwagę przy wyborze strategii przeciwpłytkowej u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a krótkoterminowa podwójna terapia przeciwpłytkowa może być szczególnie korzystna dla pacjentów w wieku 65 lat i starszych.