Tikagrelor vs klopidogrel w terapii ACS u seniorów – przełomowe wyniki badań

Czy tikagrelor to przełom w terapii ACS u seniorów?

Badanie retrospektywne przeprowadzone w Royal Berkshire Hospital między 2013 a 2015 rokiem oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów w wieku ≥75 lat z ostrym zespołem wieńcowym (ACS). Mimo że osoby starsze stanowią znaczącą część populacji pacjentów z ACS (24-43% w zależności od typu zawału), są one niedostatecznie reprezentowane w badaniach klinicznych, co utrudnia podejmowanie decyzji terapeutycznych w tej grupie wiekowej.

Badana populacja obejmowała 288 pacjentów w wieku ≥75 lat (średnia wieku 80 ± 5 lat) z rozpoznaniem ACS, którzy mieli wskazania do podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Z badania wykluczono pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia przeciwkrzepliwego oraz tych, którzy przeszli pilne pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG). Wszyscy pacjenci byli leczeni zgodnie z wytycznymi ESC, w tym otrzymywali kwas acetylosalicylowy i drugi lek przeciwpłytkowy (137 pacjentów otrzymało klopidogrel, a 151 tikagrelor).

Jak porównuje się skuteczność i bezpieczeństwo leków?

Pacjenci w grupie tikagreloru częściej prezentowali zawał STEMI w porównaniu z grupą klopidogrelu (43,0% vs. 31,4%, p = 0,051) oraz więcej zawałów w obszarze przedniej ściany serca (33,8% vs. 25,5%, p = 0,157). Grupa tikagreloru wykazywała również trend w kierunku wyższego odsetka rewaskularyzacji za pomocą przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (57% vs. 48%, p = 0,151). Obie grupy miały podobne ryzyko krwawienia oceniane w skali CRUSADE (10,3% klopidogrel vs. 9,1% tikagrelor, p = 0,220) oraz podobną funkcję lewej komory przy wypisie, z większością pacjentów zachowującą prawidłową funkcję skurczową (52,3% vs. 51,8%, p = 1,0).

W 12-miesięcznej obserwacji klinicznej nie stwierdzono istotnych różnic w śmiertelności całkowitej (8,8% vs. 10,6%, p = 0,69), śmiertelności sercowo-naczyniowej (2,9% vs. 2,0%, p = 0,71), udarze niedokrwiennym (0,7% vs. 2,0%, p = 0,62), dławicy piersiowej (6,6% vs. 5,3%, p = 0,80) ani STEMI (2,2% vs. 1,3%, p = 0,67) między pacjentami wypisanymi na klopidogrelu lub tikagrelorze. Jednakże pacjenci leczeni klopidogrelem mieli zwiększony wskaźnik ponownych przyjęć z powodu NSTEMI w porównaniu z tikagrelorerm (8,0% vs. 2,0%, p = 0,024, OR 4,481). Dotyczyło to również ogólnego wskaźnika zawałów mięśnia sercowego, STEMI i NSTEMI (10,2% vs. 3,3%, p = 0,030).

Co istotne, nie zaobserwowano różnic w występowaniu dużych (8,6 vs. 8,8%, p = 1,0) ani małych krwawień według kryteriów TIMI (20,5% vs. 18,2%, p = 0,66), co utrzymało się również po dopasowaniu metodą propensity score matching (duże krwawienia 8,6% vs. 7,0%, p = 0,76; małe krwawienia 15,7 vs. 22,5%; p = 0,39). Najniższa mediana hemoglobiny wynosiła 108 g/L w grupie klopidogrelu i 105 g/L w grupie tikagreloru (p = 0,63), a mediana spadku hemoglobiny była również podobna między grupami (14 g/L vs. 16 g/L, p = 0,85). Warto odnotować, że jeden pacjent doznał urazowego krwawienia podtwardówkowego podczas stosowania tikagreloru, ale przeżył do końca okresu obserwacji.

Czy wyniki badań podgrupowych zmieniają zasady terapii?

Wyniki te są zgodne z analizą podgrupy badania PLATO, która wykazała, że tikagrelor ma podobne korzyści u pacjentów powyżej 75 roku życia i nie zwiększa krwawienia w porównaniu z klopidogrelem. Podobne wnioski płyną z niedawnego retrospektywnego badania kohortowego (Bremen STEMI Registry), które wykazało niższy wskaźnik poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) przy stosowaniu tikagreloru bez różnicy w krwawieniach u starszych pacjentów (>75 lat) z STEMI.

Interesujące jest, że randomizowane badanie POPULAR AGE wykazało zwiększone krwawienie przy stosowaniu tikagreloru bez korzyści klinicznych netto w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z NSTEMI. Ta pozorna sprzeczność może wynikać z faktu, że w badaniu POPULAR AGE więcej pacjentów na tikagrelorze było jednocześnie na antykoagulacji (7% vs. 3%), a dowody sugerują, że terapia potrójna zwiększa ryzyko krwawienia, szczególnie z tikagrelor. Ponadto, obecne badanie obejmowało pacjentów zarówno z STEMI, jak i NSTEMI, podczas gdy POPULAR AGE obejmowało tylko pacjentów z NSTEMI, a dowody sugerują, że tikagrelor jest bardziej skuteczny w STEMI.

Czy obniżenie śmiertelności równoważy ryzyko krwawień?

Przegląd systematyczny i metaanaliza przeprowadzona przez Zhao i wsp. w 2021 roku, która porównywała bezpieczeństwo i skuteczność tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem u starszych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wykazała znaczącą redukcję śmiertelności całkowitej i zgonów sercowo-naczyniowych przy stosowaniu tikagreloru. Chociaż analiza podkreśliła zwiększone ryzyko krwawienia związane z tikagrelor, sugerowała, że lek ten może wydłużyć życie w populacji osób starszych.

Znaczącym powikłaniem, które może wpływać na wyniki leczenia pacjentów po wypisie ze szpitala, jest krwawienie po ostrym zespole wieńcowym. Krwawienia po ACS wiążą się z wyższą śmiertelnością, udarem, nawrotem zawału mięśnia sercowego i ponownymi hospitalizacjami. Badanie Kazi i wsp. z 2015 roku wykazało, że krwawienie po wypisie ze szpitala wiąże się ze współczynnikiem ryzyka śmiertelności prawie równoważnym zawałowi mięśnia sercowego. W innym badaniu przeprowadzonym przez Mehran i wsp., opartym na danych z trzech dużych randomizowanych badań (ACUITY, HORIZON-AMI i REPLACE 2), zaobserwowano, że u pacjentów, u których wystąpiło krwawienie w ciągu 30 dni od ostrego zespołu wieńcowego, ryzyko śmiertelności było wyższe po roku.

Jak podejmować decyzje terapeutyczne w świetle aktualnych badań?

Niedawno opublikowane wyniki badania SENIOR-RITA wykazały, że u starszych pacjentów rutynowa strategia inwazyjna nie wykazała korzyści w porównaniu ze strategią zachowawczą pod względem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego. Jest to sprzeczne z badaniem FIRE opublikowanym w 2023 roku, które wykazało, że pacjenci powyżej 75 roku życia z zawałem mięśnia sercowego i chorobą wielonaczyniową, którzy przeszli pełną rewaskularyzację, mieli niższe wskaźniki zgonów i ponownych zawałów, co zaobserwowano również w podgrupie z NSTEMI. Kluczową różnicą między tymi dwoma badaniami jest brak grupy kontrolnej, która nie przeszła rewaskularyzacji w badaniu FIRE.

Na podstawie najnowszych wytycznych ESC oraz wyników tego badania, tikagrelor nie powinien być wstrzymywany wyłącznie na podstawie wieku jako postrzeganego czynnika ryzyka krwawienia w ACS i powinien być rozważany jako terapia pierwszego rzutu w tej grupie wiekowej, zwłaszcza u pacjentów wysokiego ryzyka, takich jak osoby z STEMI. Biorąc pod uwagę ograniczone dowody i ostatnie postępy w interwencjach, starsi pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia mogą być leczeni krótkotrwałą podwójną terapią przeciwpłytkową.

Ograniczenia badania obejmują jego mały rozmiar, jednoośrodkowy charakter, retrospektywną metodologię oraz brak randomizacji. Mogło wystąpić potencjalne obciążenie wynikające z czasowej zmiany praktyki, co odzwierciedla nieistotny statystycznie wzrost rewaskularyzacji w grupie tikagreloru. Ostateczna decyzja dotycząca leków przeciwpłytkowych należała do lekarza, więc mogło wystąpić potencjalne “obciążenie lekarza”, chociaż odzwierciedlałoby to praktykę “rzeczywistego świata”.

Podsumowując, badanie sugeruje, że leczenie tikagrelor było uzasadnione i nie zwiększało poważnych i zagrażających życiu krwawień w porównaniu z klopidogrelem u starszych pacjentów z ACS, jednocześnie zmniejszając ryzyko ponownego zawału.

Podsumowanie

Przeprowadzone w Royal Berkshire Hospital badanie retrospektywne na grupie 288 pacjentów w wieku ≥75 lat z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru względem klopidogrelu. W 12-miesięcznej obserwacji nie wykazano istotnych różnic w śmiertelności całkowitej ani w występowaniu większości poważnych powikłań sercowo-naczyniowych między obiema grupami. Znaczącą różnicę zaobserwowano w częstości ponownych przyjęć z powodu NSTEMI, która była niższa w grupie tikagreloru. Co istotne, nie stwierdzono różnic w występowaniu zarówno dużych, jak i małych krwawień między obiema grupami terapeutycznymi. Wyniki te są zgodne z analizą podgrupy badania PLATO oraz rejestrem Bremen STEMI, potwierdzając bezpieczeństwo i skuteczność tikagreloru u starszych pacjentów. Na podstawie uzyskanych wyników oraz aktualnych wytycznych ESC, tikagrelor powinien być rozważany jako terapia pierwszego rzutu w tej grupie wiekowej, szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka z STEMI.