Ticagrelor vs clopidogrel w STEMI: przepływ wieńcowy i śmiertelność

Czy wybór inhibitora P2Y12 w pretreatment wpływa na przepływ wieńcowy przed PCI?

Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) stanowi fundament leczenia pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Wczesne podanie aspiryny w połączeniu z inhibitorem receptora P2Y12 ma na celu zahamowanie progresji skrzepliny i redukcję ryzyka powikłań niedokrwiennych, w tym zakrzepicy w stencie i ponownego zawału. Dotychczasowe wytyczne europejskie i amerykańskie preferowały ticagrelor nad clopidogrel ze względu na szybszy początek działania i silniejszy efekt przeciwpłytkowy, jednak aktualne wytyczne ESC z 2023 roku obniżyły zalecenie rutynowego pretreatment inhibitorami P2Y12 do poziomu IIb, wskazując na niepewność co do korzyści klinicznych i potencjalnego ryzyka krwawień.

Nowe retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w Wojskowej Akademii Medycznej w Belgradzie objęło 299 pacjentów STEMI leczonych w latach 2016–2022, z których 125 otrzymało aspirynę + clopidogrel, a 174 – aspirynę + ticagrelor przed PCI. Głównym celem było porównanie wpływu obu schematów DAPT na przepływ wieńcowy oceniany w skali TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) przed i po zabiegu oraz na śmiertelność wewnątrzszpitalną. Analiza uwzględniała również wpływ jednoczesnego stosowania inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), które w praktyce klinicznej stosowano u pacjentów z wysokim ryzykiem zakrzepowym lub dużym obciążeniem skrzepliną.

Dlaczego pretreatment DAPT w STEMI pozostaje przedmiotem debaty?

Problem optymalnego wyboru i czasu podania inhibitora P2Y12 w STEMI wynika z trudności w zrównoważeniu korzyści przeciwzakrzepowych z ryzykiem krwawienia. Ticagrelor, jako bezpośredni inhibitor receptora P2Y12, działa szybciej i silniej niż clopidogrel – prolek wymagający aktywacji przez cytochrom P450 2C19. Polimorfizmy genetyczne CYP2C19 u znacznej części populacji mogą prowadzić do zmniejszonego lub nieobecnego efektu przeciwpłytkowego clopidogrelu, co stanowi dodatkowy argument za ticagrelor.

Z drugiej strony, badanie ATLANTIC wykazało, że wczesne podanie ticagrelor przed PCI nie poprawia istotnie reperfuzji tętnicy wieńcowej, co skłoniło wytyczne ESC 2023 do zrewidowania rekomendacji. Aktualnie zaleca się indywidualizację decyzji o pretreatment w oparciu o profil ryzyka pacjenta, wybór leku i przewidywany czas do PCI, zamiast rutynowego stosowania u wszystkich chorych STEMI. W praktyce klinicznej istotne jest również uwzględnienie czasu transportu przedszpitalnego – w badaniu serbskim DAPT podawano w ciągu 2 godzin przed PCI, co umożliwiało absorpcję leku i osiągnięcie działania przeciwpłytkowego, szczególnie przy szybciej działających preparatach.

Jak ticagrelor wpływa na początkowy przepływ w tętnicy wieńcowej?

Głównym odkryciem badania była istotnie wyższa ocena początkowego przepływu wieńcowego w skali TIMI u pacjentów otrzymujących aspirynę + ticagrelor w porównaniu do aspiryny + clopidogrel przed PCI (p < 0,001). Ta różnica utrzymała się również po wykluczeniu pacjentów, którzy otrzymali jednocześnie inhibitory GP IIb/IIIa (p < 0,001). Wynik ten potwierdza szybszy początek działania ticagrelor i jego silniejszy efekt przeciwpłytkowy w fazie przedinterwencyjnej.

Po wykonaniu PCI różnica w przepływie wieńcowym między grupami zanikła – nie stwierdzono istotnej różnicy w końcowym TIMI flow grade (p = 0,056). Dopiero po wykluczeniu pacjentów otrzymujących inhibitory GP IIb/IIIa różnica stała się istotna statystycznie (p = 0,007), co sugeruje, że stosowanie tych inhibitorów mogło maskować wczesne różnice w perfuzji między schematami DAPT. Wszyscy pacjenci po PCI osiągnęli identyczny lub wyższy stopień TIMI w porównaniu do stanu przed zabiegiem, co odzwierciedla skuteczność mechanicznej reperfuzji niezależnie od wyboru DAPT.

„Nasze wyniki pokazują, że ticagrelor poprawia początkowy przepływ wieńcowy niezależnie od stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa, podczas gdy zarówno wybór leczenia, jak i czynniki pacjenta wpływają na perfuzję mięśnia sercowego u chorych STEMI poddawanych PCI” – piszą autorzy badania.

Które czynniki chronią przed śmiercią w trakcie hospitalizacji?

Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w częstości zgonów wewnątrzszpitalnych między grupami (13,6% w grupie aspiryna + clopidogrel vs 6,9% w grupie aspiryna + ticagrelor; p = 0,083). Mimo braku istotności statystycznej, prawie dwukrotna redukcja ryzyka względnego w grupie ticagrelor ma potencjalne znaczenie kliniczne. Po wykluczeniu pacjentów otrzymujących inhibitory GP IIb/IIIa wynik pozostał nieistotny (p = 0,051), jednak analiza post hoc wykazała wystarczającą moc statystyczną do wykrycia obserwowanego efektu (moc = 0,96).

Wieloczynnikowa regresja logistyczna zidentyfikowała trzy niezależne czynniki ochronne zmniejszające ryzyko śmierci podczas hospitalizacji: płeć męska, implantacja stentu uwalniającego lek (DES) oraz jednoczesne stosowanie inhibitorów GP IIb/IIIa. Kobiety z STEMI charakteryzują się wyższą śmiertelnością wewnątrzszpitalną (14% vs 8% u mężczyzn), co może być związane m.in. z wyższym ryzykiem krwawień wewnątrzszpitalnych w tej grupie. Stenty DES redukują ryzyko reinterwencji i ponownego zawału w porównaniu do stentów metalowych (BMS), co przekłada się na lepsze wyniki kliniczne.

Inhibitory GP IIb/IIIa, stosowane u 20,1% pacjentów (częściej w grupie clopidogrel – 24,0% vs 17,2% w grupie ticagrelor; p = 0,035), okazały się istotnym czynnikiem ochronnym. Ich zastosowanie odzwierciedla praktykę kliniczną u pacjentów wysokiego ryzyka zakrzepowego, z dużym obciążeniem skrzepliną lub przewidywaną trudną PCI. Jednorazowe okołozabiegowe podanie tych leków redukuje ryzyko 30- i 180-dniowej śmiertelności oraz nawrotów zdarzeń niedokrwiennych u pacjentów STEMI.

Co wpływa na przepływ wieńcowy przed i po PCI?

Analiza regresji wieloczynnikowej wykazała, że stosowanie aspiryny + clopidogrel jest niezależnym pozytywnym predyktorem słabego przepływu TIMI (stopień 0 lub 1) przed PCI, podczas gdy hipercholesterolemia okazała się czynnikiem negatywnie predykcyjnym (tj. chroniącym przed słabym przepływem). Nadciśnienie tętnicze również zwiększało ryzyko słabego przepływu przed zabiegiem. Te wyniki potwierdzają, że wybór schematu DAPT ma bezpośredni wpływ na stan perfuzji wieńcowej w momencie dotarcia pacjenta do pracowni hemodynamiki.

Po PCI głównym pozytywnym predyktorem prawidłowej perfuzji (TIMI flow grade 3) była implantacja stentu, podczas gdy jednoczesne stosowanie inhibitorów GP IIb/IIIa wiązało się paradoksalnie z niższym odsetkiem TIMI 3 po korekcji dla innych czynników. Może to odzwierciedlać fakt, że inhibitory GP IIb/IIIa stosowano właśnie u pacjentów z większym obciążeniem skrzepliną i trudniejszą anatomią wieńcową, co wpływało na gorsze wyjściowe warunki perfuzji mimo intensywnej farmakoterapii.

Jak te wyniki wpisują się w szerszy kontekst dowodów naukowych?

Wyniki badania serbskiego są spójne z wcześniejszymi doniesieniami potwierdzającymi, że ticagrelor prowadzi do wyższego początkowego przepływu TIMI w porównaniu do clopidogrelu. Lepszy początkowy przepływ wieńcowy koreluje z mniejszym rozmiarem zawału i mniejszą obturacją mikrokrążenia (MVO) w badaniach obrazowych, w tym rezonansie magnetycznym serca (CMR). MVO i rozmiar zawału są silnymi markerami prognostycznymi śmiertelności i hospitalizacji z powodu niewydolności serca po STEMI.

Jednak strategie farmakologiczne poprawiające wczesną drożność naczyń nasierdziowych nie przekładały się konsekwentnie na redukcję rozmiaru zawału, MVO ani twardych punktów końcowych. Małe badania obrazowe i analizy zbiorcze sugerują, że ticagrelor może poprawiać parametry mikrokrążenia (lepszy skorygowany TIMI frame count, myocardial blush grade) oraz w niektórych badaniach CMR – mniejsze zawały i mniejsze MVO w porównaniu do clopidogrelu, potencjalnie poprzez efekty zależne od adenozyny. Wyniki są jednak niejednorodne i nie towarzyszą im wyraźne korzyści w zakresie śmiertelności.

Co więcej, gdy intensyfikowano inhibicję płytek w momencie reperfuzji poprzez dożylne podanie cangrelor na tle doustnego ticagrelor, rozmiar zawału i MVO mierzone CMR pozostały niezmienione. Ilustruje to trudność w przekształceniu poprawy farmakodynamiki w faktyczny zysk dla mięśnia sercowego w ramach współczesnych ścieżek PCI. Przyszłe badania powinny włączać standaryzowane punkty końcowe CMR (rozmiar zawału, MVO) oraz dłuższy follow-up, aby wyjaśnić, czy wczesne poprawy przepływu z ticagrelor przekładają się na trwałe korzyści kliniczne we współczesnej opiece nad STEMI.

Jakie ograniczenia badania należy uwzględnić w praktyce?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Retrospektywny projekt i stosunkowo mała grupa (299 pacjentów) ograniczają możliwość uogólnienia wyników. Brak danych o dokładnym czasie od podania DAPT do PCI oraz szczegółów dotyczących zarządzania przedszpitalnego (np. stosowanie kruszonych tabletek ticagrelor, leków opioidowych) stanowi potencjalne źródło niezmierzonych czynników zakłócających. Nie oceniano również polimorfizmów genetycznych wpływających na metabolizm clopidogrelu (warianty CYP2C19), które mogą istotnie modyfikować odpowiedź na leczenie.

Brak możliwości analizy powikłań krwotocznych ze względu na niesystematyczną dokumentację stanowi kolejne ograniczenie, szczególnie istotne w kontekście intensywnej terapii przeciwpłytkowej. Relatywnie mała liczba zdarzeń klinicznych uniemożliwiła zastosowanie zaawansowanych metod, takich jak propensity score matching, w celu lepszej kontroli różnic wyjściowych między grupami. Ponadto, badanie przeprowadzono w jednym ośrodku tercjalnym w Serbii, co wymaga ostrożności przy ekstrapolacji wyników na inne populacje i systemy opieki zdrowotnej.

Znaczna część pacjentów otrzymała stenty metalowe (BMS), co odzwierciedla praktykę kliniczną okresu badania, a nie odchylenie od wytycznych. BMS stosowano okazjonalnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub wymagających krótszego okresu DAPT, a także w przypadkach determinowanych ograniczeniami logistycznymi lub refundacyjnymi. Wyniki pokazujące lepsze efekty DES są zgodne z aktualnymi wytycznymi ESC i potwierdzają przewagę prognostyczną tych stentów.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki kardiologicznej?

Badanie dostarcza dowodów na to, że pretreatment z użyciem aspiryny i ticagrelor przed PCI prowadzi do istotnie lepszego początkowego przepływu wieńcowego w porównaniu do aspiryny i clopidogrelu u pacjentów STEMI. Korzyść ta zanika po mechanicznej reperfuzji, a różnice w śmiertelności wewnątrzszpitalnej nie osiągnęły istotności statystycznej, choć obserwowano klinicznie istotną redukcję ryzyka względnego w grupie ticagrelor.

Czynnikami ochronnymi zmniejszającymi ryzyko zgonu podczas hospitalizacji okazały się płeć męska, implantacja stentów DES oraz stosowanie inhibitorów GP IIb/IIIa. Te wyniki podkreślają znaczenie zarówno wyboru strategii farmakologicznej, jak i czynników proceduralnych w optymalizacji wyników leczenia STEMI. W świetle aktualnych wytycznych ESC 2023, które obniżyły zalecenie rutynowego pretreatment do poziomu IIb, decyzje powinny być indywidualizowane w oparciu o profil ryzyka pacjenta, wybór leku i przewidywany czas do PCI.

Przyszłe prospektywne badania z dłuższym okresem obserwacji i standaryzowanymi punktami końcowymi obrazowymi (CMR) są niezbędne do wyjaśnienia, czy wczesne poprawy przepływu wieńcowego przekładają się na trwałe korzyści kliniczne, w tym redukcję śmiertelności i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Do tego czasu klinicyści powinni rozważać ticagrelor jako preferowany inhibitor P2Y12 u młodszych pacjentów STEMI, szczególnie gdy planowana jest implantacja stentu DES, zachowując czujność wobec ryzyka krwawień i uwzględniając indywidualne charakterystyki pacjenta.