Nowe odkrycia w terapii przeciwpłytkowej – skuteczność i bezpieczeństwo

Czy serce pacjenta zawsze bije w rytmie nowych odkryć?

Choroby sercowo-naczyniowe odpowiadają za około jedną trzecią wszystkich zgonów na świecie, przy czym ponad 80% tych zgonów jest spowodowanych chorobą niedokrwienną serca (IHD) i udarem mózgu. W Indiach choroba niedokrwienna serca występuje we wcześniejszym wieku i charakteryzuje się wyższymi wskaźnikami śmiertelności w porównaniu z populacją zachodnią. Podkreśla to pilną potrzebę udoskonalenia inicjatyw zdrowia publicznego w celu rozwiązania tego poważnego problemu zdrowotnego. Znaczna część zgonów związanych z IHD jest przypisywana ostremu zespołowi wieńcowemu (ACS), który obejmuje zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zawał bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz niestabilną dławicę piersiową. Szybka rewaskularyzacja oraz podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) są niezbędne w leczeniu ACS.

We wczesnych latach 90. aspiryna była jedynym lekiem przeciwpłytkowym stosowanym w leczeniu ACS. Badania wykazały, że aspiryna zmniejszała ryzyko złożonych punktów końcowych – takich jak udar mózgu, zawał mięśnia sercowego lub śmierć z przyczyn naczyniowych – u pacjentów z ACS o 25% w porównaniu z placebo. Klopidogrel został po raz pierwszy wprowadzony do leczenia ACS podczas badania CAPRIE w 1996 roku, wykazując dodatkowe 8,7% względne zmniejszenie ryzyka poza 25% oferowanymi przez aspirynę. Co więcej, częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była niższa w przypadku klopidogrelu niż w przypadku 325 mg aspiryny, a lek nie wiązał się z dodatkowym ryzykiem neutropenii i innymi działaniami toksycznymi związanymi z tiklopidyną.

Jak ewoluowała strategia leczenia ACS?

Badanie CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) było pierwszym badaniem podkreślającym korzyści z połączenia klopidogrelu z aspiryną w porównaniu z samą aspiryną. Nowsze inhibitory P2Y12, tikagrelor i prasugrel, są obecnie preferowane w stosunku do klopidogrelu zgodnie z wytycznymi europejskimi i amerykańskimi dotyczącymi leczenia pacjentów z ACS poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Te zalecenia opierają się na dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych. Pierwsze, badanie PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), porównywało klopidogrel (z dawką nasycającą 300-600 mg, a następnie 75 mg dziennie) z tikagrelorem (z dawką nasycającą 180 mg, a następnie 90 mg dwa razy dziennie) u ponad 18 000 hospitalizowanych pacjentów z ACS, z okresem obserwacji wynoszącym 12 miesięcy. Tikagrelor znacząco zmniejszył wskaźniki zgonu z przyczyn naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Chociaż nie było istotnej różnicy w poważnych krwawieniach ogółem, tikagrelor był związany z wyższym wskaźnikiem poważnych krwawień niezwiązanych z pomostowaniem tętnic wieńcowych, w tym przypadków śmiertelnego krwawienia wewnątrzczaszkowego.

Drugie badanie, TRITON TIMI 38, porównywało klopidogrel (z dawką nasycającą 300 mg i dawką podtrzymującą 75 mg dziennie) z prasugrelem (z dawką nasycającą 60 mg i dawką podtrzymującą 10 mg dziennie) u pacjentów z ACS o umiarkowanym do wysokiego ryzyka, zakwalifikowanych do PCI. Badanie to obejmowało ponad 13 000 pacjentów, z okresem obserwacji od 6 do 15 miesięcy. Prasugrel znacząco zmniejszył zdarzenia niedokrwienne i zakrzepicę stentu, ale również zwiększył ryzyko poważnych krwawień, w tym krwawień śmiertelnych. Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności między obiema grupami.

Dlaczego wyniki badań u Azjatów różnią się od zachodnich?

Mimo że badania kliniczne wykazały korzyści z nowszych inhibitorów P2Y12, istnieje kilka istotnych kwestii, które należy wziąć pod uwagę. Jedną z nich jest zastosowanie nowszych leków przeciwpłytkowych u Azjatów. Po badaniu PLATO tikagrelor stał się preferowanym tienopirydyną i szybko zastąpił klopidogrel w receptach w USA. Jednak początkowo nie było danych potwierdzających stosowanie tikagreloru w populacjach poza USA i Europą. Badanie PLATO obejmowało tylko 6% uczestników z subkontynentu azjatyckiego zarówno w grupie tikagreloru, jak i klopidogrelu. Ważne jest, aby zauważyć, że Azjaci znacznie różnią się od białych pod względem składu ciała i czynników genetycznych.

Retrospektywna analiza badania PLATO wykazała, że częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych była wyższa w populacji azjatyckiej leczonej tikagrelorem w porównaniu z leczoną klopidogrelem, bez różnicy w częstości krwawień. Badania skupiające się na populacjach azjatyckich wskazują, że niezależnie od łagodnych lub umiarkowanych wskaźników krwawień, ogólne przypadki krwawień były wyższe wśród pacjentów otrzymujących tikagrelor niż tych otrzymujących klopidogrel. Może to być przypisane ogólnie niższemu wskaźnikowi masy ciała (BMI) w tej podgrupie populacji. Dodatkowo, częstość występowania niewydolności nerek jest również wyższa u Azjatów. Jedna metaanaliza przeprowadzona przez Misumida i wsp. obejmująca 1552 pacjentów z Azji Wschodniej z trzech randomizowanych badań wykazała, że tikagrelor był związany z większą częstością występowania poważnych krwawień zdefiniowanych w PLATO w porównaniu z klopidogrelem.

Kolejna analiza z rejestru koreańskiego, która obejmowała 8010 pacjentów (z czego 1377 było leczonych tikagrelorem od czerwca 2011 do listopada 2015), wykazała, że tikagrelor był związany z większą liczbą powikłań krwotocznych bez zmniejszenia zdarzeń niedokrwiennych w porównaniu z klopidogrelem. Analiza geograficzna badania PLATO wykazała, że klopidogrel dawał lepsze wyniki niż tikagrelor w regionie Ameryki Północnej. Zauważono, że ponad połowie pacjentów w USA przepisywano wysokie dawki aspiryny, co rodzi możliwość, że zaobserwowane różnice mogą być spowodowane przypadkiem lub wpływem wysokich dawek aspiryny.

Wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane obejmujące 801 pacjentów z ACS z Japonii, Tajwanu i Korei Południowej, z których wszyscy byli zakwalifikowani do PCI, wskazało, że klopidogrel miał podobne profile skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu z tikagrelorem. Było to pierwsze badanie przeprowadzone w Japonii, a chociaż 6% pacjentów w badaniu PLATO stanowili Azjaci, żaden nie pochodził z Japonii. Inne wieloośrodkowe randomizowane badanie w Korei, obejmujące 800 hospitalizowanych pacjentów z NSTEMI i STEMI poddawanych inwazyjnemu leczeniu, również wykazało, że stosowanie tikagreloru było związane z większą liczbą epizodów klinicznie istotnych krwawień i zwiększonych zdarzeń niedokrwiennych, chociaż wyniki te nie były statystycznie istotne.

Niedawna metaanaliza obejmująca 270 937 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) z 28 badań wykazała, że stosowanie tikagreloru było skorelowane z wyższymi epizodami krwawień w analizie podgrup populacji azjatyckich, szczególnie tych z Chin, Japonii i Korei. Analiza wskazała ponadto, że tylko chińscy pacjenci wykazywali większe korzyści z tikagreloru w porównaniu z ich koreańskimi i japońskimi odpowiednikami. Mimo zaleceń z wytycznych europejskich i amerykańskich dotyczących stosowania nowszych, silniejszych inhibitorów P2Y12, korzyści z tych środków muszą być dokładnie zrównoważone z ich związanymi powikłaniami krwotocznymi.

Niedawno dr Jeong wprowadził termin “paradoks wschodnioazjatycki” w celu opisania unikalnego kompromisu między ryzykiem a korzyścią oraz odrębnych profili farmakokinetycznych w tej populacji. Jest to przypisywane różnicy w częstości występowania allelu utraty funkcji cytochromu P450 2C19 (CYP2C19) (około 65% u Azjatów Wschodnich w porównaniu z około 30% u Kaukazów). Dowody kliniczne zaczynają wspierać wczesne przejście z silnie potentnych inhibitorów P2Y12 na klopidogrel po ACS, głównie ze względu na częstsze epizody duszności i krwawienia związane z tikagrelorem u Azjatów Wschodnich, które często prowadzą do wczesnego przerwania lub zmiany na klopidogrel.

Czy codzienna praktyka radzi sobie z ograniczeniami badań klinicznych?

Istnieje również znacząca różnica między randomizowanymi badaniami klinicznymi (RCT) a danymi z rzeczywistej praktyki. Pacjenci w rzeczywistym życiu często różnią się znacznie od tych w randomizowanych badaniach klinicznych. Mają więcej chorób współistniejących, wyższe ryzyko poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i wskaźników krwawień, są mniej skłonni do otrzymywania terapii opartych na dowodach i mogą wykazywać słabe przestrzeganie leczenia. Podkreśla to znaczenie uzupełniania rejestrów ze świata rzeczywistego i danych obserwacyjnych z RCT w celu wyciągnięcia bardziej dokładnych wniosków.

Jedno badanie obserwacyjne przeprowadzone w Albercie w Kanadzie obejmowało około 11 000 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy przeszli przezskórną interwencję wieńcową. Większość pacjentów, którzy otrzymali stenty uwalniające leki drugiej generacji (DES) i byli nowymi użytkownikami terapii inhibitorem P2Y12, została wypisana żywa. Badanie nie wykazało różnicy w częstości MACE; jednakże odnotowano zwiększoną częstość występowania poważnych krwawień i duszności związanych z tikagrelorem. Inne badanie obserwacyjne, rejestr GRAPE z Grecji, obejmujące 2047 pacjentów, wskazało, że prasugrel zapewniał lepszą ochronę przeciwniedokrwienną, jednocześnie prowadząc do większej liczby epizodów krwawienia w porównaniu zarówno z prasugrelem, jak i tikagrelorem.

Dodatkowo, badanie z Holandii obejmujące 2062 kolejnych pacjentów z ACS, którzy przeszli PCI z współczesnymi DES, wykazało, że podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) oparta na tikagrelore nie zmniejszyła zdarzeń niedokrwiennych w porównaniu z DAPT opartą na klopidogrelu, chociaż poważne krwawienia były zwiększone tylko w grupach wysokiego ryzyka. Warto zauważyć, że badanie to wykluczyło pacjentów przyjmujących doustne antykoagulanty.

Grupa Badawcza TIMI przeprowadziła metaanalizę 14 prospektywnych RCT obejmujących pacjentów z NSTEMI między 1989 a 2014 rokiem, ujawniając niezwykle niski całkowity wskaźnik śmiertelności wynoszący 1,4% po jednym miesiącu i 4,3% po jednym roku. W przeciwieństwie do tego, rzeczywiste wyniki dla pacjentów z NSTEMI z rejestru SWEDEHEART w tym samym okresie (1995-2014) wykazały całkowite wskaźniki śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych po jednym miesiącu wynoszące 5,4% i 4,4%, a po dwunastu miesiącach 14,3% i 9,9%. Wskaźniki te były trzy do czterech razy wyższe niż w kohorcie TIMI NSTEMI RCT.

Początkowo spekulowano, że rozbieżność może wynikać z wolniejszego przyjmowania nowszych schematów przeciwpłytkowych w warunkach rzeczywistych. Jednak rejestry ostrej opieki kardiologicznej z USA i Wielkiej Brytanii wykazały podobne wskaźniki przyjmowania. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem tych różnic jest to, że rejestry obejmują wszystkich podejrzanych lub potwierdzonych pacjentów z ACS, podczas gdy RCT zazwyczaj obejmują wybranych pacjentów na późniejszym etapie choroby.

W USA pierwsze dane z rzeczywistego świata obejmujące 44 297 uczestników w kohorcie dopasowanej pod względem skłonności z ACS, którzy przeszli PCI, nie wykazały różnic w wynikach sercowo-naczyniowych po 180 dniach wśród osób otrzymujących tikagrelor, prasugrel lub klopidogrel w stosunku 2:1:1. Badanie to sugerowało, że klinicyści mogą rozważyć przepisywanie bardziej kosztowo-efektywnego klopidogrelu, jeśli koszt jest problemem. Niedawno badanie kohortowe oparte na populacji z Wielkiej Brytanii wykorzystało podejście docelowego RCT i wykazało, że zarówno tikagrelor, jak i prasugrel zwiększały częstość występowania drobnych i poważnych epizodów krwawień, a także nieprzestrzeganie zaleceń, bez zmniejszenia wskaźników MACE w porównaniu z klopidogrelem w populacji ACS.

Jak radzić sobie z pacjentami o zwiększonym ryzyku?

Szczególną grupą są pacjenci wymagający terapii trójlekowej. Około 5-8% pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej ma również migotanie przedsionków. Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) jest bardziej skuteczna niż doustna antykoagulacja (OAC) w zmniejszaniu ryzyka zakrzepicy w tej grupie pacjentów. Odwrotnie, OAC jest bardziej skuteczny niż DAPT w obniżaniu ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. W konsekwencji, obecne wytyczne zalecają stosowanie terapii trójlekowej dla tych pacjentów. Dodatkowo, wszystkie główne randomizowane badania obejmujące zarówno antagonistów witaminy K, jak i bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC) wykorzystywały wyłącznie klopidogrel jako antagonistę P2Y12.

Również około 20-30% pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca prezentuje jednoczesną chorobę niedokrwienną serca, która wymaga PCI z umieszczeniem stentu. Ta podgrupa pacjentów musi otrzymywać DAPT wraz z antykoagulantami, aby skutecznie zapobiegać zakrzepicy stentu. Jednak ta kombinacja niesie ze sobą znaczące roczne ryzyko (4-16%) zarówno śmiertelnych, jak i nieśmiertelnych epizodów krwawienia. Chociaż dane z randomizowanych badań dotyczących tej konkretnej podgrupy są ograniczone, konsensus ekspertów w wytycznych klinicznych wyraźnie opowiada się za stosowaniem klopidogrelu zamiast nowszych, silniejszych inhibitorów P2Y12 jako kluczowego składnika terapii trójlekowej.

Populacja osób starszych stanowi kolejną grupę, w której należy starannie rozważyć wybór inhibitora P2Y12. Wytyczne zalecają stosowanie silniejszych terapii przeciwpłytkowych w leczeniu ostrego zespołu wieńcowego (ACS) we wszystkich grupach wiekowych; jednak to podejście niesie ze sobą znacznie wyższe ryzyko powikłań krwotocznych u starszych pacjentów. Badanie TRITON TIMI 38 wyraźnie wykazało, że prasugrel nie przynosi korzyści osobom powyżej 75 roku życia, co skutkowało jego przeciwwskazaniem w tej populacji. Z kolei badanie PLATO ustaliło przewagę tikagreloru niezależnie od wieku; jednak wykazało również, że tikagrelor jest związany z wyższą częstością wewnątrzczaszkowych i śmiertelnych krwawień u pacjentów w podeszłym wieku, tworząc tym samym kontrowersyjny krajobraz w zaleceniach leczenia.

Niedawne wieloośrodkowe randomizowane badanie obejmujące 1002 pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) z NSTE-ACS z Holandii zdecydowanie potwierdziło, że klopidogrel jest związany z mniejszą liczbą poważnych, drobnych i śmiertelnych epizodów krwawienia w porównaniu z tikagrelorem, wszystko bez zwiększania powikłań niedokrwiennych. Inne badanie obejmujące 539 pacjentów z ACS dodatkowo potwierdziło, że stosowanie tikagreloru koreluje z większą liczbą incydentów krwawienia wewnątrzszpitalnego, co stanowi znaczące wyzwanie w populacji osób starszych i zwiększa ryzyko śmiertelności.

Ponadto, kompleksowa metaanaliza obejmująca osiem dużych badań, z ponad 29 000 pacjentów w podeszłym wieku, jednoznacznie wykazała brak różnicy w wynikach sercowo-naczyniowych między klopidogrelem a prasugrelem lub tikagrelorem (z ryzykiem względnym 0,85 i wartością p wynoszącą 0,17). Jednak kluczowe jest zauważenie, że tikagrelor był związany ze statystycznie istotnym wzrostem epizodów krwawienia, co wzmacnia potrzebę starannego rozważenia wyboru leczenia dla pacjentów w podeszłym wieku.

Czy postęp technologiczny zmienia reguły gry przeciwpłytkowej?

Kolejnym aspektem jest znaczenie stosowania nowszych leków przeciwpłytkowych w erze nowszej generacji stentów. Wcześniejsze badania podkreślają zalety nowszych antagonistów P2Y12, szczególnie w połączeniu ze stentami metalowymi i stentami uwalniającymi leki pierwszej generacji (DES). W przeciwieństwie do tego, nowsze badania wykazały brak istotnych korzyści z tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem przy wyłącznym stosowaniu najnowszej generacji stentów. Sugeruje to cenną możliwość ponownej oceny roli silnej terapii przeciwpłytkowej, ponieważ postępy w projektowaniu stentów wydają się skutecznie zmniejszać potrzebę takich terapii.

Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych stanowi kluczowy element w opiece nad pacjentem. Istotne czynniki przyczyniające się do nieprzestrzegania terapii tikagrelorem obejmują manifestacje krwawienia, częstotliwość podawania leków i występowanie duszności. Ponadto, liczne badania, w tym duże RCT, a także dane z rejestrów, konsekwentnie wskazywały, że około jedna czwarta pacjentów przerywa terapię tikagrelorem. Jest to szczególnie alarmujące, ponieważ przerwanie jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń zakrzepowych. Chociaż RCT wykazały wskaźnik przerwania z powodu duszności mniejszy niż 1%, dane z rejestrów ze świata rzeczywistego sugerują, że wskaźnik ten przekracza 10%.

Podwyższona częstość występowania krwawień pozostaje istotnym problemem, biorąc pod uwagę jej silną korelację ze śmiertelnością i jej rolę w skłanianiu do przedwczesnego przerwania terapii, tym samym zwiększając ryzyko zdarzeń niedokrwiennych dla pacjentów. Dodatkowo, badania obserwacyjne wzmocniły ideę, że ryzyko śmierci, ponownej hospitalizacji i zakrzepicy stentu jest bardziej ściśle związane z wczesnym przerwaniem inhibitorów P2Y12 niż z konkretnym wyborem środka. Rozwiązanie tych problemów jest niezbędne do poprawy wyników pacjentów i złagodzenia ryzyka nieprzestrzegania zaleceń.

Istotnym aspektem jest również analiza kosztów i efektywności. Koszt nowych leków przeciwpłytkowych jest zauważalnie wysoki. Jednak analizy kosztów i efektywności przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Singapurze ustaliły, że tikagrelor jest kosztowo efektywną alternatywą dla klopidogrelu. Z drugiej strony, kompleksowe badanie skupiające się na populacji azjatyckiej, które obejmuje Chiny, Japonię, Koreę Południową, Tajwan i Hongkong, wskazało, że w kontekście Azji Wschodniej, podawanie tikagreloru przez 12 miesięcy pacjentom z ostrym zespołem wieńcowym nie jest uważane za kosztowo efektywną opcję leczenia. Istnieje pilna potrzeba kompleksowych danych na temat kosztowej efektywności nowszych środków przeciwpłytkowych w Indiach, ponieważ informacje te są kluczowe dla podejmowania świadomych decyzji w opiece zdrowotnej i poprawy wyników pacjentów.

Jakie wyzwania czekają na przyszłość w leczeniu ACS?

Podsumowując, szybka rewaskularyzacja i podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) są kluczowe w leczeniu ostrego zespołu wieńcowego (ACS). Wytyczne wyraźnie popierają stosowanie nowszych inhibitorów P2Y12, takich jak tikagrelor i prasugrel, zamiast klopidogrelu. Jednak konieczne jest, aby badania zajęły się kilkoma krytycznymi kwestiami, w tym skutecznością i bezpieczeństwem tych nowszych środków w populacjach azjatyckich, szczególnie wśród osób starszych. Ponadto, wyzwania takie jak niskie przestrzeganie zaleceń lekowych i wysokie koszty muszą być dokładnie zbadane. Brak bezpośrednich porównań tych leków w regionie Azji Południowo-Wschodniej stanowi znaczącą lukę, która wymaga uwagi. W określonych sytuacjach klopidogrel powinien być uważany za realną alternatywę dla nowszych środków.

Podsumowanie

Artykuł przedstawia kompleksową analizę rozwoju i skuteczności terapii przeciwpłytkowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Od lat 90., gdy aspiryna była jedynym dostępnym lekiem, poprzez wprowadzenie klopidogrelu, aż po najnowsze inhibitory P2Y12 – tikagrelor i prasugrel, nastąpił znaczący postęp w leczeniu. Badania kliniczne wykazały, że nowsze leki są skuteczniejsze, jednak ich stosowanie wiąże się z większym ryzykiem krwawień, szczególnie w populacji azjatyckiej. Zjawisko to określono mianem “paradoksu wschodnioazjatyckiego”. Istotne różnice obserwuje się również między wynikami badań klinicznych a praktyką rzeczywistą, gdzie pacjenci często mają więcej chorób współistniejących i wykazują gorsze przestrzeganie zaleceń. Szczególną uwagę należy zwrócić na grupy wysokiego ryzyka, w tym osoby starsze, pacjentów wymagających terapii trójlekowej oraz osoby z mechanicznymi zastawkami serca. Wyzwaniem pozostają kwestie przestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz aspekty ekonomiczne, zwłaszcza w kontekście wysokich kosztów nowszych leków przeciwpłytkowych.