Interakcja klopidogrelu z PPI – co mówią najnowsze badania?

Czy interakcja klopidogrelu i PPI stanowi wyzwanie?

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i inhibitorów pompy protonowej (PPI) jest często spotykane w praktyce klinicznej, jednak wzbudza obawy dotyczące potencjalnej interakcji lekowej. Renomowane źródła wiedzy, takie jak Stockley’s Drug Interactions, UpToDate Lexidrug, Micromedex i Janusmed, klasyfikują tę interakcję jako klinicznie istotną, choć różnią się w ocenie jej dokumentacji i znaczenia klinicznego. Szczególne zainteresowanie budzi interakcja między klopidogrelem a (es)omeprazolem, który może hamować bioaktywację klopidogrelu poprzez inhibicję enzymu CYP2C19, w przeciwieństwie do innych PPI, które wykazują słabszy ([dex]lansoprazol) lub żaden (pantoprazol, rabeprazol) efekt hamujący.

Zarówno amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA), jak i Europejska Agencja Leków (EMA) skupiają się głównie na (es)omeprazolu, stwierdzając w tekstach informacyjnych produktów, że należy unikać (FDA) lub zniechęcać (EMA) do jednoczesnego stosowania tych leków. Biorąc pod uwagę częstość występowania tego połączenia lekowego oraz rozbieżności w klasyfikacjach, przeprowadzono systematyczny przegląd, aby zbadać, czy jednoczesne stosowanie klopidogrelu i PPI – szczególnie (es)omeprazolu – wpływa na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (skuteczność) lub krwawień żołądkowo-jelitowych (bezpieczeństwo).

Jakie metody badawcze zastosowano w analizie?

Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z polityką Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology dla badań eksperymentalnych i klinicznych. Przegląd systematyczny jest raportowany zgodnie z wytycznymi PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) i zarejestrowany w PROSPERO (CRD42024592915). Do sformułowania pytania badawczego i zdefiniowania celu wykorzystano strukturę PICO, gdzie uczestnikami (P) byli pacjenci leczeni klopidogrelem, interwencją (I) było jednoczesne leczenie PPI, z predefiniowaną podgrupą (es)omeprazolu, porównaniem (C) był brak PPI (C1) lub PPI inny niż (es)omeprazol (C2), a głównymi punktami końcowymi (O) były złożone zdarzenia sercowo-naczyniowe (skuteczność) i jawne krwawienie żołądkowo-jelitowe (bezpieczeństwo).

Systematyczne wyszukiwanie przeprowadzono 15 maja 2024 r. w bazach Medline, Embase i Cochrane Library. Przeszukano również artykuły cytowane w czterech źródłach wiedzy o interakcjach lekowych (Stockley, UpToDate Lexidrug, Micromedex, Janusmed) w poszukiwaniu dodatkowych referencji. Po usunięciu duplikatów, wyszukiwanie literaturowe zidentyfikowało 1325 unikalnych publikacji, z których 20 spełniło kryteria PICO tego przeglądu systematycznego. Jedno dodatkowe badanie zidentyfikowano poprzez przegląd publikacji w odpowiednich przeglądach systematycznych.

Systematyczny przegląd obejmował 14 badań randomizowanych (RCT), które spełniły kryteria PICO. Większość badań pochodziła z Chin, a w dziewięciu badaniach klopidogrel był częścią podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT). Interwencją był omeprazol, esomeprazol, pantoprazol lub lansoprazol, a grupą kontrolną było placebo, brak PPI, pantoprazol, famotydyna lub tradycyjna medycyna chińska. Okres obserwacji wahał się od ≤5 dni do 2 lat. Osiem badań oceniono jako obarczone wysokim ryzykiem błędu systematycznego.

Jakie wyniki dają badania kliniczne?

W zakresie skuteczności, cztery badania bez wysokiego ryzyka błędu i z co najmniej jednym zdarzeniem klinicznym w każdej grupie dostarczyły danych dotyczących głównego punktu końcowego, czyli złożonego punktu końcowego zdarzeń sercowo-naczyniowych. Łącznie odnotowano 73 vs. 67 zdarzeń CV u 4341 pacjentów. Metaanaliza tych wyników dała współczynnik ryzyka (RR) 1,08 (95% CI 0,78-1,50, I² = 0%) oraz różnicę ryzyka (RD) 0,2 punktu procentowego (95% CI -0,9 do 1,2, I² = 0%). W procesie oceny GRADE obniżono o jeden stopień ze względu na poważną pośredniość, ponieważ pacjenci w trzech badaniach, stanowiących 95% ważonych wyników, stosowali DAPT, czyli przyjmowali aspirynę oprócz klopidogrelu. Uzyskano umiarkowaną pewność dowodów, że PPI prawdopodobnie nie wpływa znacząco na ryzyko zdarzeń CV.

W odniesieniu do śmiertelności ogólnej, jedno badanie bez wysokiego ryzyka błędu i z co najmniej jednym zdarzeniem klinicznym w każdej grupie wykazało RR 1,00 (95% CI 0,29-3,47). W procesie GRADE obniżono ocenę o jeden stopień ze względu na poważną pośredniość i o dwa stopnie ze względu na bardzo poważną nieprecyzyjność, co dało bardzo niską pewność dowodów. Podobnie, dla zawału mięśnia sercowego, trzy badania wykazały RR 1,06 (95% CI 0,56-2,03, I² = 0%), co dało niską pewność dowodów, że PPI może nie wpływać na ryzyko zawału. Dla udaru mózgu, jedno badanie wykazało RR 2,01 (95% CI 0,37-11,0), co dało bardzo niską pewność dowodów.

W zakresie bezpieczeństwa, jedno badanie bez wysokiego ryzyka błędu dostarczyło danych dotyczących głównego punktu końcowego bezpieczeństwa, czyli jawnego krwawienia żołądkowo-jelitowego. Łącznie odnotowano dwa vs. 15 zdarzeń u 3761 pacjentów, co dało RR 0,13 (95% CI 0,03-0,59) i RD -0,7 punktu procentowego (95% CI -1,1 do -0,3). W procesie GRADE obniżono ocenę o jeden stopień ze względu na poważną pośredniość, co dało umiarkowaną pewność dowodów przemawiających za stosowaniem PPI.

W odniesieniu do jawnych i utajonych krwawień żołądkowo-jelitowych/krwawień żołądkowo-jelitowych nieokreślonych dokładniej, dwa badania bez wysokiego ryzyka błędu wykazały RR 0,22 (95% CI 0,07-0,31, I² = 31%) i RD -3,5 punktu procentowego (95% CI -9,7 do 2,7, I² = 87%). W procesie GRADE obniżono ocenę o jeden stopień ze względu na poważną pośredniość, co dało umiarkowaną pewność dowodów przemawiających za stosowaniem PPI.

Cztery badania dostarczyły danych dotyczących poważnych krwawień, wszystkie z wysokim ryzykiem błędu i/lub zerową liczbą zdarzeń. Łącznie odnotowano cztery vs. siedem poważnych krwawień u 1016 pacjentów, co dało RR 0,62 (95% CI 0,62-3,67, I² = 36%) i RD -0,9 punktu procentowego (95% CI -2,2 do 0,4, I² = 0%). W procesie GRADE obniżono ocenę o jeden stopień ze względu na poważne ograniczenia badania, o jeden stopień ze względu na poważną pośredniość i o dwa stopnie ze względu na bardzo poważną nieprecyzyjność, co dało bardzo niską pewność dowodów.

Tylko dwa badania dostarczyły danych porównujących (es)omeprazol z innym PPI (pantoprazolem), z których jedno było bez wysokiego ryzyka błędu. W zakresie skuteczności, jedno badanie obejmujące 607 pacjentów wykazało siedem vs. pięć zdarzeń CV w grupach randomizowanych. W procesie GRADE obniżono ocenę o jeden stopień ze względu na poważną pośredniość i o dwa stopnie ze względu na poważną nieprecyzyjność, co dało bardzo niską pewność dowodów. Podobnie, dla bezpieczeństwa, jedno badanie z wysokim ryzykiem błędu wykazało siedem vs. osiem jawnych krwawień żołądkowo-jelitowych, co również dało bardzo niską pewność dowodów.

Czy interakcja wpływa na praktykę kliniczną?

Warto zauważyć, że główna metaanaliza skuteczności opierała się głównie (>95%) na badaniach, w których klopidogrel był stosowany razem z aspiryną, co mogło potencjalnie wpłynąć na penetrację ewentualnej interakcji. Jednak zebrane dane, gdzie 11 z 14 badań wskazywało na jednoczesne stosowanie aspiryny, a dziewięć wyraźnie stwierdzało stosowanie DAPT, mogą odzwierciedlać, że głównym pytaniem z perspektywy klinicznej jest to, czy jednoczesne leczenie PPI wpływa na wyniki DAPT. Rzeczywiście, DAPT jest od dawna dobrze ugruntowana w prewencji wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych. W odniesieniu do nieudarowego udaru mózgu i przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), wytyczne europejskie zalecają stosowanie pojedynczego leku przeciwpłytkowego, z bardzo niską pewnością dowodów leżących u podstaw tego zalecenia, a wytyczne amerykańskie specjalnie zalecają aspirynę plus klopidogrel w przypadku małego nieudarowego udaru mózgu i TIA wysokiego ryzyka.

Dwa źródła wiedzy zalecają unikanie jednoczesnego stosowania (es)omeprazolu i klopidogrelu. Biorąc pod uwagę dostępne dane dotyczące wyników pacjentów, ta synteza dowodów sugeruje, że unikanie klopidogrelu może nie być w pełni uzasadnione, ponieważ utrata skuteczności nie była oczywista. Z drugiej strony, unikanie PPI prawdopodobnie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia żołądkowo-jelitowego. Niemniej jednak, PPI są często stosowane bez wskazań klinicznych, a ponowne rozważenie takiego leczenia powinno być zachęcane. Może to być szczególnie istotne, gdy klopidogrel nie jest stosowany jako część DAPT; korzyść z PPI w zapobieganiu krwawieniom żołądkowo-jelitowym u pacjentów stosujących aspirynę jest znana od dawna.

Zastępcze miary, takie jak pomiary tworzenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i aktywności płytek krwi, potwierdzają, że jednoczesne stosowanie (es)omeprazolu osłabia działanie klopidogrelu. Z drugiej strony, dane wydają się wykazywać mniejszą tendencję innych PPI do interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Jest to zgodne z zaleceniami podanymi przez wszystkie źródła wiedzy, tj. rozważenie zamiany (es)omeprazolu na np. pantoprazol. Rzeczywiście, nawet jeśli znaleźliśmy tylko bardzo niską pewność dowodów dla tej porady w zakresie efektów u pacjentów, może mieć zastosowanie zasada ostrożności, szczególnie że zmiana z jednego PPI na inny wymaga niewielkiego wysiłku ze strony lekarza przepisującego, co stanowi działanie o niskiej złożoności. Podczas gdy obecne wytyczne farmakogenetyczne zalecają unikanie klopidogrelu u metabolizerów pośrednich i słabych CYP2C19, można oczekiwać najsilniejszego efektu (es)omeprazolu u szybkich i normalnych metabolizerów CYP2C19. Zasada ostrożności dotycząca wyboru PPI może zatem mieć zastosowanie niezależnie od fenotypu.

Należy wspomnieć, że kilka badań badających potencjalny wpływ PPI na wyniki CV u pacjentów stosujących klopidogrel nie było randomizowanych dla PPI. Niektóre z nich zgłaszały gorsze wyniki CV dla tych, którzy jednocześnie stosowali klopidogrel i PPI, podczas gdy inne nie. Ogólnie jednak, pacjenci stosujący PPI różnią się od pacjentów nieleczonych PPI, co sprawia, że błąd systematyczny związany ze wskazaniem jest głównym problemem. Na przykład, pacjenci przyjmujący PPI są podobno starsi, chociaż różnica nie zawsze jest statystycznie istotna.

Jakie wnioski dla praktyki medycznej?

Główną mocną stroną tego przeglądu systematycznego jest to, że zapewnia on przejrzystą syntezę obecnie dostępnych badań RCT z odpowiednimi przydziałami leczenia, tj. PPI versus brak PPI, oraz że pewność dowodów została oceniona zgodnie z GRADE. Poczyniono znaczne wysiłki, aby dokładnie zbadać szczegóły badania, a także farmakologiczne cechy potencjalnie istotne dla praktyki klinicznej, w tym stosowanie jednoczesnych leków. Inną mocną stroną jest znaczenie samego tematu. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i PPI jest dość powszechne w opiece zdrowotnej, a wiedza uzyskana w tej kompilacji dowodów może być przydatna w ciągłej aktualizacji alertów o interakcjach wyzwalanych przez badane pary leków w źródłach wiedzy.

Ograniczenia tego badania obejmują to, że chociaż zidentyfikowano 14 badań, które spełniły nasze kryteria PICO, liczba pacjentów i zdarzeń była niska. Ponadto, tylko sześć badań RCT było bez wysokiego ryzyka błędu, co ogranicza pewność skompilowanych dowodów. Systematycznym problemem pośredniości, w odniesieniu do naszych predefiniowanych kryteriów PICO, było to, że klopidogrel bez jednoczesnej aspiryny był stosowany z pewnością tylko w jednym badaniu RCT. Wreszcie, ze względu na brak danych, nie można było przeprowadzić zaplanowanych analiz podgrup.

Podsumowując, ta kompilacja dowodów pokazuje, że jednoczesne stosowanie PPI prawdopodobnie nie wpływa znacząco na ryzyko zdarzeń CV u pacjentów stosujących klopidogrel, ale prawdopodobnie zmniejsza ryzyko jawnego krwawienia żołądkowo-jelitowego. Wyniki te mają głównie zastosowanie do pacjentów stosujących zarówno klopidogrel, jak i aspirynę, tj. DAPT, a nie do pacjentów stosujących sam klopidogrel. Dla porównania między omeprazolem a pantoprazolem istniały tylko dowody o bardzo niskiej pewności.

Podsumowanie

Systematyczny przegląd 14 badań randomizowanych koncentruje się na ocenie interakcji między klopidogrelem a inhibitorami pompy protonowej. Analiza wykazała, że jednoczesne stosowanie tych leków prawdopodobnie nie zwiększa znacząco ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, jednocześnie zmniejszając ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. Większość badań dotyczyła pacjentów stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową (DAPT). Szczególną uwagę zwrócono na interakcję z (es)omeprazolem, który może hamować bioaktywację klopidogrelu poprzez inhibicję enzymu CYP2C19. Mimo że źródła wiedzy zalecają unikanie jednoczesnego stosowania (es)omeprazolu i klopidogrelu, dostępne dane sugerują, że może to nie być w pełni uzasadnione. W przypadku konieczności stosowania PPI, zaleca się rozważenie zamiany (es)omeprazolu na pantoprazol, który wykazuje słabszy potencjał interakcji.