Inhibitory P2Y12: wyższe ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego

Czy nowe inhibitory P2Y12 zmieniają podejście do leczenia ACS?

Najnowsze badania wykazują, że stosowanie nowszych inhibitorów P2Y12 – ticagreloru i prasugrelu – wiąże się z istotnie wyższym ryzykiem krwawień z przewodu pokarmowego w porównaniu do clopidogrelu. To ważna informacja dla lekarzy decydujących o wyborze terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS).

Zespół ostrej choroby wieńcowej stanowi poważny problem zdrowotny związany ze znaczącą zachorowalnością i śmiertelnością, odpowiadając za istotny odsetek zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego. Obecnym preferowanym standardem leczenia jest podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT), składająca się z aspiryny i inhibitora P2Y12 (ticagrelor, prasugrel lub clopidogrel). Połączone działanie tych leków, ukierunkowane na różne szlaki aktywacji płytek krwi, skutecznie zmniejsza ich agregację, zapobiegając poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym.

Jakie dowody potwierdzają wyższe ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego?

Ticagrelor i prasugrel, klasyfikowane jako inhibitory P2Y12 trzeciej generacji, wykazują kilka zalet w porównaniu z clopidogrelem. Charakteryzują się szybszym początkiem działania i (w przypadku ticagreloru) odwracalnymi efektami, co umożliwia szybkie odwrócenie działania w razie potrzeby. Dodatkowo osiągają silniejszy i bardziej spójny efekt przeciwpłytkowy przy niższych dawkach niż clopidogrel. Jednak zwiększona skuteczność w zapobieganiu tworzeniu się zakrzepów wiąże się z kompromisem w postaci podwyższonego ryzyka krwawień.

Badanie PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes Trial) było zakrojonym na szeroką skalę badaniem klinicznym przeprowadzonym w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa ticagreloru w porównaniu z clopidogrelem u pacjentów z ACS. Warto zauważyć, że stwierdzono w nim wyższą częstość występowania poważnych krwawień niezwiązanych z pomostowaniem aortalno-wieńcowym (non-CABG) u pacjentów leczonych ticagrelorem niż clopidogrelem. Najczęstszym miejscem krwawienia zgłaszanym w badaniu był przewód pokarmowy. Niestety, brakuje kompleksowych badań koncentrujących się szczególnie na statystycznych implikacjach krwawień z przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem doustnych inhibitorów P2Y12 trzeciej generacji.

Metaanaliza obejmująca 16 randomizowanych badań kontrolowanych z udziałem 67 000 pacjentów, przeprowadziła szczegółową ocenę ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem inhibitorów P2Y12 trzeciej generacji w porównaniu z clopidogrelem. “Nasze kompleksowe wyszukiwanie wykazało, że krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 606 pacjentów (1,8%) leczonych inhibitorami P2Y12 trzeciej generacji i 454 pacjentów (1,36%) leczonych clopidogrelem” – piszą autorzy badania.

Wyniki metaanalizy są jednoznaczne – stosowanie zarówno ticagreloru, jak i prasugrelu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień z przewodu pokarmowego w porównaniu do clopidogrelu, ze względnym ryzykiem (RR) wynoszącym 1,31 (95% CI: 1,15-1,49; P < 0,0001). Co istotne, analiza charakteryzowała się niską heterogenicznością (I² = 4%), co wskazuje na wysoką zgodność i spójność wyników między włączonymi badaniami, wzmacniając wiarygodność obserwowanej zależności.

Czy mechanizm działania leków wpływa na ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego?

Szczegółowa analiza wykazała, że ticagrelor w porównaniu z clopidogrelem zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego o 22% (RR: 1,22; 95% CI: 1,02-1,45; P = 0,03), natomiast prasugrel podnosi to ryzyko jeszcze bardziej – o 40% (RR: 1,40; 95% CI: 1,10-1,77; P = 0,006). Czy te wyniki powinny wpłynąć na nasze decyzje terapeutyczne dotyczące wyboru inhibitora P2Y12? Jakie grupy pacjentów mogą szczególnie skorzystać z indywidualnego podejścia do wyboru leku przeciwpłytkowego?

Warto podkreślić, że wyniki te są zgodne z wnioskami z wcześniejszych metaanaliz na ten temat, jednak obecna analiza dostarczyła statystycznie bardziej istotnych wyników, wykazując silniejszy związek między stosowaniem ticagreloru a zwiększonym ryzykiem krwawień z przewodu pokarmowego. Wzmacnia to istniejące dowody na wyższe prawdopodobieństwo krwawień z przewodu pokarmowego przy stosowaniu ticagreloru i podkreśla znaczenie uwzględnienia tego podwyższonego ryzyka przy przepisywaniu tego leku pacjentom.

Liczne niedawne badania potwierdzają te ustalenia. W badaniu przeprowadzonym przez Wang Y i wsp., mimo braku statystycznie istotnych różnic w ryzyku ciężkiego lub umiarkowanego krwawienia między dwiema grupami leczenia (ticagrelor i clopidogrel), zaobserwowano, że ticagrelor wykazywał wyższą częstość krwawień z przewodu pokarmowego (1,6%) niż clopidogrel (0,6%). Wyniki te rzucają światło na potencjalne różnice w ryzyku krwawienia związane z tymi lekami i podkreślają znaczenie rozważenia konkretnych zagrożeń i korzyści przy wyborze terapii przeciwpłytkowej.

Jakie mechanizmy mogą być odpowiedzialne za zwiększone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego przy stosowaniu inhibitorów trzeciej generacji? Silniejsze hamowanie funkcji płytek krwi przez te leki skuteczniej ogranicza zdolność krzepnięcia, co może zakłócać standardowe mechanizmy krzepnięcia w przewodzie pokarmowym. Dodatkowo, ticagrelor i prasugrel mogą zwiększać wydzielanie kwasu żołądkowego u niektórych osób, co może podrażniać i erodować śluzówkę przewodu pokarmowego, czyniąc ją bardziej podatną na krwawienia. Długotrwałe stosowanie tych leków przeciwpłytkowych może również zwiększać ryzyko tworzenia się wrzodów żołądka i dwunastnicy, które mogą osłabiać ochronną wyściółkę przewodu pokarmowego, dodatkowo zwiększając podatność na krwawienia.

Dlaczego wyniki badań obserwacyjnych bywają rozbieżne?

Czy istnieją badania sugerujące inne wnioski? Tak, niektóre badania obserwacyjne wykazują brak statystycznie istotnej różnicy w częstości krwawień z przewodu pokarmowego między inhibitorami P2Y12 trzeciej generacji a clopidogrelem. Na przykład, w jednym z badań analizujących japońską bazę danych nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w krwawieniach między stosowaniem prasugrelu i clopidogrelem. W innym badaniu obejmującym 37 019 pacjentów, porównanie clopidogrelu i ticagreloru wykazało 34% redukcję krwawień z przewodu pokarmowego przy stosowaniu ticagreloru, z współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,66 (95% CI: 0,54-0,81) zarówno ogólnie, jak i u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS). Dodatkowo, ticagrelor wykazał 37% redukcję ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego (HR 0,63; 95% CI: 0,42-0,93) szczególnie u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Z drugiej strony, w porównaniu do clopidogrelu, prasugrel był związany z ogólną 21% redukcją ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego (HR 0,79; 95% CI: 0,64-0,97). U pacjentów ze STEMI prasugrel wykazał 36% redukcję ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego (HR 0,64; 95% CI: 0,49-0,85), jednak nie zaobserwowano znaczącej redukcji ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego przy stosowaniu prasugrelu u pacjentów z NSTE-ACS.

Jednak te rozbieżne wyniki pochodziły z badań obserwacyjnych opartych na administracyjnych danych z roszczeń i kodowaniu diagnostycznym, a nie z danych z randomizowanych badań kontrolowanych. Taki projekt badania wprowadza możliwość błędu klasyfikacji i pozostałych czynników zakłócających, szczególnie związanych z wskazaniami, gdzie pacjenci postrzegani jako narażeni na wyższe ryzyko krwawienia mogli z większym prawdopodobieństwem otrzymać clopidogrel. Dodatkowe czynniki zakłócające w badaniu Abrahama obejmują włączenie heterogenicznej populacji pacjentów w szerokim zakresie wieku, różnorodne choroby współistniejące i jednoczesne stosowanie leków znanych z wpływu na ryzyko krwawienia (np. NLPZ, kortykosteroidy, antykoagulanty). Te zmienne nie były kontrolowane poprzez randomizację i mogły niezależnie przyczyniać się do wyników krwawień z przewodu pokarmowego.

Czy wyniki badań zmieniają podejście do indywidualizacji terapii?

W przeciwieństwie do tego, opisywana metaanaliza obejmuje tylko randomizowane badania kontrolowane z prospektywnie zdefiniowanymi i ocenionymi punktami końcowymi dotyczącymi krwawień z przewodu pokarmowego, minimalizując tym samym takie błędy. Co więcej, wielkość próby jest większa i bardziej zrównoważona między grupami leczenia (ticagrelor: 19 053; prasugrel: 14 006; clopidogrel: 33 948) w porównaniu do badania Abrahama i wsp. (ticagrelor: 7340; prasugrel: 5847; clopidogrel: 26 381). Te różnice w projekcie badania, klasyfikacji wyników i charakterystyce populacji prawdopodobnie wyjaśniają obserwowaną rozbieżność między obecnymi ustaleniami a wynikami Abrahama i wsp. (2020).

“Biorąc pod uwagę potencjalne korzyści clopidogrelu w zmniejszaniu ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego, może on być preferowaną opcją dla pacjentów z określonymi schorzeniami żołądkowo-jelitowymi, takimi jak zespół jelita drażliwego” – konkludują badacze. Czy zatem powinniśmy rozważyć indywidualizację terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z ACS, szczególnie uwzględniając ich ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego?

Jakie ograniczenia mają bieżące badania?

Badanie ma pewne ograniczenia. Wiele nowszych randomizowanych badań kontrolowanych nie dostarczyło statystycznego raportowania specyficznie dla krwawień z przewodu pokarmowego. Podczas wyszukiwania literatury napotkano luki w dostępnych badaniach dotyczących konkretnych lokalizacji krwawień związanych ze stosowaniem inhibitorów P2Y12 trzeciej generacji i clopidogrelu. Wiele badań często klasyfikowało zdarzenia krwawienia jako drobne lub poważne, nie podając szczegółowych informacji o konkretnych lokalizacjach krwawień.

Istotnym ograniczeniem był również brak jednolitości w dawkach inhibitorów P2Y12 stosowanych w różnych badaniach. Dokładna ocena wyników krwawień wymaga starannego uwzględnienia dawki jako kluczowego czynnika. Standaryzacja dawkowania jest niezbędna do uzyskania precyzyjnych informacji o występowaniu i nasileniu zdarzeń krwawienia. Ustanowienie spójnych protokołów dawkowania w różnych badaniach umożliwiłoby bardziej znaczące porównania i pogłębiłoby nasze zrozumienie związku między dawkowaniem leków a ryzykiem krwawienia. To standardowe podejście przyczyniłoby się do lepiej poinformowanego podejmowania decyzji dotyczących stosowania leków przeciwpłytkowych i zarządzania potencjalnymi powikłaniami krwotoczymi.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej płyną z badań?

Podsumowując, ta metaanaliza ilustruje, że stosowanie doustnych inhibitorów P2Y12 trzeciej generacji skutkuje zwiększonym występowaniem krwawień z przewodu pokarmowego w porównaniu do ich starszego odpowiednika, clopidogrelu. Ze względu na niewielką ilość danych statystycznie kwantyfikujących krwawienia z przewodu pokarmowego, potrzebne są dalsze badania, aby stworzyć kompleksowy zbiór dowodów dotyczących porównawczego wpływu clopidogrelu i inhibitorów P2Y12 nowszej generacji (ticagrelor i prasugrel). Badania te powinny obejmować większe próby, a więcej randomizowanych badań kontrolowanych powinno uwzględniać te dane w swoich materiałach uzupełniających i wydłużyć czas obserwacji, aby zapewnić wiarygodność i trafność ustaleń.

Włączając te ustalenia do praktyki klinicznej, lekarze mogą zoptymalizować opiekę nad pacjentami i poprawić wyniki leczenia, zwłaszcza u osób ze zwiększonym ryzykiem krwawień z przewodu pokarmowego.

Podsumowanie

Metaanaliza 16 randomizowanych badań kontrolowanych obejmująca 67 000 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wykazała, że nowsze inhibitory P2Y12 trzeciej generacji – ticagrelor i prasugrel – wiążą się z istotnie wyższym ryzykiem krwawień z przewodu pokarmowego w porównaniu do clopidogrelu. Ticagrelor zwiększa to ryzyko o 22 procent, natomiast prasugrel aż o 40 procent. Wyniki charakteryzują się wysoką spójnością między badaniami, co wzmacnia wiarygodność obserwowanej zależności. Mechanizmy odpowiedzialne za zwiększone ryzyko obejmują silniejsze hamowanie funkcji płytek krwi, potencjalne zwiększenie wydzielania kwasu żołądkowego oraz wyższe ryzyko tworzenia się wrzodów żołądka i dwunastnicy przy długotrwałym stosowaniu. Rozbieżne wyniki niektórych badań obserwacyjnych sugerujących brak różnic lub nawet redukcję ryzyka krwawień można wyjaśnić ograniczeniami metodologicznymi tych badań, w tym możliwością błędu klasyfikacji i wpływem czynników zakłócających. Autorzy metaanalizy sugerują, że clopidogrel może być preferowaną opcją dla pacjentów z określonymi schorzeniami żołądkowo-jelitowymi, co wskazuje na potrzebę indywidualizacji terapii przeciwpłytkowej z uwzględnieniem profilu ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego. Potrzebne są jednak dalsze badania z większymi próbami i dłuższym czasem obserwacji, aby stworzyć kompleksowy zbiór dowodów dotyczących bezpieczeństwa stosowania inhibitorów P2Y12 w różnych grupach pacjentów.