Genotyp CYP2C19 a skuteczność leczenia clopidogrelem – wyniki badania PLATELET

Czy genotyp CYP2C19 definiuje skuteczność leczenia clopidogrelem?

Wpływ wariantów genetycznych CYP2C19 na skuteczność clopidogrelu w profilaktyce wtórnej po udarze niedokrwiennym mózgu jest znacznie większy niż dotychczas sądzono. Nowe badanie PLATELET, przeprowadzone na dużej grupie pacjentów z Korei Południowej, dostarcza przekonujących dowodów, że nosiciele alleli utraty funkcji (LOF) enzymu CYP2C19 są narażeni na istotnie wyższe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas standardowej terapii clopidogrelem.

Clopidogrel, powszechnie stosowany lek przeciwpłytkowy, jest prolekiem wymagającym aktywacji metabolicznej przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, głównie przez CYP2C19. Gdy metabolizm zostaje zaburzony, na przykład przez genetycznie uwarunkowaną słabszą aktywność enzymu, skuteczność leku może być znacząco ograniczona. Problem ten dotyczy szczególnie populacji azjatyckich, gdzie częstość występowania alleli LOF genu CYP2C19 sięga około 60%, w porównaniu do około 30% w populacjach europejskich.

W badaniu PLATELET uczestniczyło 2910 pacjentów (średni wiek 65,3 lat, 66,3% mężczyzn) z ostrym udarem niedokrwiennym, którzy otrzymali clopidogrel w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów. Wszyscy pacjenci zostali poddani genotypowaniu CYP2C19 i podzieleni na dwie grupy: nosicieli alleli LOF (61,3%) oraz osoby bez tych alleli (38,7%). Badanie było prowadzone w 37 ośrodkach w Korei Południowej w okresie od września 2019 do stycznia 2023 roku. Pacjentów obserwowano przez 6 miesięcy, oceniając częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym ponownych udarów, zawałów serca i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Na podstawie wyników genotypowania CYP2C19 (allele *1, *2, *3 i *17), pacjentów sklasyfikowano jako: ekstensywnych metabolizerów (genotypy *1/*1, *1/*17 i *17/*17), pośrednich metabolizerów (genotypy z jednym allelem *2 lub *3: *1/*2, *1/*3, *2/*17 i *3/*17) oraz słabych metabolizerów (genotypy tylko z allelami *2 lub *3: *2/*2, *2/*3 i *3/*3). Zgodnie z protokołem badania, pacjentów podzielono na dwie grupy: nosicieli alleli LOF (grupa pośrednich lub słabych metabolizerów) i nienosicieli alleli LOF (grupa ekstensywnych metabolizerów).

Jakie są kluczowe odkrycia badania PLATELET?

Wyniki były jednoznaczne – złożony punkt końcowy obejmujący zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpił u 2,7% nosicieli alleli LOF w porównaniu do 1,6% pacjentów bez tych alleli (HR 0,58; 95% CI, 0,34-1,00; p=0,048). “Nasze wyniki jednoznacznie wskazują, że genotyp CYP2C19 wpływa na skuteczność clopidogrelu w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym” – piszą autorzy badania.

Szczególnie istotne różnice zaobserwowano w przypadku nawrotu udaru, który wystąpił u 2,5% nosicieli alleli LOF i zaledwie 1,4% pacjentów bez tych alleli (HR 0,56; 95% CI, 0,32-1,00; p=0,047). Co ciekawe, nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa terapii – częstość poważnych krwawień była podobna w obu grupach (0,6% vs 0,8%), podobnie jak śmiertelność całkowita (0,3% vs 0,1%).

W badaniu nie zaobserwowano znaczących różnic między grupami pod względem występowania zawału mięśnia sercowego i zgonów związanych z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Wyniki drugorzędowe, w tym występowanie udaru niedokrwiennego, przemijającego ataku niedokrwiennego bez zmian w obrazowaniu mózgu, zawału mięśnia sercowego, procedur rewaskularyzacji tętnic wieńcowych w ciągu 6 miesięcy oraz pogorszenia objawów neurologicznych w ciągu 7 dni, nie wykazały istotnych różnic między grupami. Warto jednak zauważyć, że udary niedokrwienne występowały częściej w grupie nosicieli alleli LOF (2,4%) niż u nienosicieli (1,4%), choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,06).

Czy analiza statystyczna wspiera wnioski kliniczne?

Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa potwierdziła, że genotyp CYP2C19 jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym zdarzeń sercowo-naczyniowych. Model uwzględniał takie czynniki jak wiek, płeć, otyłość, czynniki ryzyka naczyniowego (nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia i palenie tytoniu), klasyfikację TOAST, historię chorób układu sercowo-naczyniowego, szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej, terapię aspiryną podczas przyjęcia, jednostkę reaktywności płytek krwi i wynik w skali NIHSS. Wyniki wskazały, że genotyp pośredniego metabolizera (skorygowany HR 0,58; 95% CI, 0,33-0,99; p=0,049) oraz klasyfikacja udaru jako zamknięcie małych naczyń (skorygowany HR 0,37; 95% CI, 0,19-0,71; p=0,003) były czynnikami ochronnymi dla głównego punktu końcowego.

W analizie podgrup zaobserwowano interesujące zjawisko – wśród palaczy tytoniu różnica między nosicielami i nienosicielami alleli LOF była szczególnie wyraźna (HR 0,09; 95% CI, 0,01-0,64; p=0,02; p=0,03 dla interakcji). Może to wiązać się z tzw. paradoksem palacza, gdyż palenie tytoniu indukuje aktywność niektórych enzymów CYP, potencjalnie częściowo kompensując genetyczny deficyt u osób bez alleli LOF. W innych podgrupach, takich jak pacjenci z otyłością czy osoby starsze, nie zaobserwowano istotnych interakcji.

Porównując grupę pośrednich metabolizerów z grupą słabych metabolizerów jako referencyjną, nie stwierdzono istotnej różnicy w występowaniu głównego punktu końcowego (HR 0,96; 95% CI, 0,49-1,88; p=0,92). Dodatkowo, nie zaobserwowano istotnej różnicy u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną aspiryną i clopidogrelem (HR 0,99; 95% CI, 0,50-1,93; p=0,98) między grupami pośrednich i słabych metabolizerów.

Jak personalizacja terapii może wpłynąć na profilaktykę wtórną?

Wyniki badania PLATELET mają istotne implikacje kliniczne, szczególnie dla populacji azjatyckich, gdzie częstość występowania alleli LOF jest wysoka. “Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania nosicieli alleli LOF CYP2C19 i ich gorsze rokowanie podczas leczenia clopidogrelem wykazane w tym badaniu, sugerujemy, że badania genetyczne i spersonalizowana terapia przeciwpłytkowa byłyby uzasadnione w zapobieganiu wtórnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów azjatyckich z ostrym udarem niedokrwiennym” – podkreślają badacze.

Alternatywą dla pacjentów z genotypem związanym z gorszym metabolizmem clopidogrelu mogą być leki przeciwpłytkowe o mniejszej zmienności metabolicznej, takie jak ticagrelor, który nie wymaga aktywacji przez CYP2C19. Badanie CHANCE-2 wykazało już, że ticagrelor jest skuteczniejszy niż clopidogrel w profilaktyce wtórnej udaru u nosicieli alleli LOF CYP2C19.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania PLATELET. Nie było ono randomizowane, obejmowało wyłącznie populację koreańską i miało stosunkowo krótki okres obserwacji (6 miesięcy). Ponadto, chociaż badanie obejmowało pacjentów z objawami udaru w ciągu 72 godzin od wystąpienia, nie zebrano szczegółowych danych dla poszczególnych dni ani informacji o dawce nasycającej clopidogrelu. Dodatkowo, historia udaru mózgu była częściej odnotowywana wśród nosicieli alleli LOF, co mogło wpłynąć na wyniki, choć badacze nie zdefiniowali dokładnie historii udaru mózgu i weryfikowali ją tylko na podstawie wywiadu z pacjentem.

Badanie PLATELET objęło wszystkich pacjentów z udarem, niezależnie od jego ciężkości, i wykluczyło pacjentów z przemijającym atakiem niedokrwiennym, w przeciwieństwie do badań CHANCE i POINT, które obejmowały tylko pacjentów z niewielkimi zdarzeniami udarowymi i przemijającymi atakami niedokrwiennymi. Leczenie wszystkich pacjentów w badaniu PLATELET było utrzymywane z zastosowaniem clopidogrelu, co lepiej odzwierciedla to, co dzieje się w warunkach klinicznych wśród pacjentów z udarem niedokrwiennym otrzymujących clopidogrel.

Mimo tych ograniczeń, wyniki badania PLATELET stanowią mocny argument za personalizacją terapii przeciwpłytkowej w oparciu o genotyp CYP2C19. Czy w przyszłości testy genetyczne staną się standardem przed włączeniem clopidogrelu u pacjentów z udarem niedokrwiennym? Czy zmieni to nasze podejście do profilaktyki wtórnej po udarze? Odpowiedzi na te pytania mogą wpłynąć na codzienną praktykę kliniczną i poprawić wyniki leczenia u pacjentów z udarem mózgu.

Podsumowując, badanie PLATELET dostarcza przekonujących dowodów, że pacjenci będący nosicielami alleli LOF CYP2C19 i leczeni clopidogrelem mają wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych po udarze niedokrwiennym niż pacjenci bez tych alleli. Wyniki te sugerują, że lekarze powinni rozważyć zmienność CYP2C19 u pacjentów z udarem niedokrwiennym otrzymujących leczenie clopidogrelem w codziennej praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Badanie PLATELET przeprowadzone w Korei Południowej na grupie 2910 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym wykazało znaczący wpływ genotypu CYP2C19 na skuteczność leczenia clopidogrelem. Nosiciele alleli utraty funkcji (LOF) enzymu CYP2C19, stanowiący 61,3% badanych, doświadczyli większej liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych (2,7%) w porównaniu do pacjentów bez tych alleli (1,6%). Szczególnie istotne różnice zaobserwowano w przypadku nawrotu udaru, który wystąpił u 2,5% nosicieli alleli LOF i 1,4% pacjentów bez tych alleli. Wieloczynnikowa analiza potwierdziła, że genotyp CYP2C19 jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wyniki badania sugerują potrzebę personalizacji terapii przeciwpłytkowej w oparciu o genotyp CYP2C19, szczególnie w populacjach azjatyckich, gdzie częstość występowania alleli LOF jest wysoka.