Fenotyp CYP2C19 a ryzyko migotania przedsionków po OPCABG

Czy personalizacja terapii antypłytkowej zmienia standardy leczenia?

Fenotyp metabolizatora CYP2C19 istotnie wpływa na ryzyko migotania przedsionków po OPCABG – nowe badanie rzuca światło na personalizację terapii antypłytkowej. Pacjenci ze słabszym metabolizmem klopidogrelu doświadczają wyższego odsetka powikłań arytmicznych po operacji.

Nowo rozpoznane migotanie przedsionków po operacji kardiochirurgicznej (POAF) stanowi powszechne powikłanie u pacjentów poddawanych zabiegom pomostowania aortalno-wieńcowego bez użycia krążenia pozaustrojowego (OPCABG). Wiąże się ono ze zwiększonym ryzykiem nawrotów, nasileniem procesów zakrzepowych oraz pogorszeniem rokowania. Jak wykazują najnowsze badania, ciężar POAF jest znacząco wyższy we wczesnej fazie pooperacyjnej, a większy wczesny ciężar POAF zwiększa ryzyko długoterminowych nawrotów. Terapia przeciwpłytkowa, szczególnie podwójna oparta na aspirynie i klopidogrelu (DAPT), pozostaje kluczowym elementem postępowania u tych chorych. Jednak skuteczność klopidogrelu jest silnie uzależniona od genetycznych uwarunkowań, szczególnie polimorfizmów enzymu CYP2C19 odpowiedzialnego za jego bioaktywację. Niedawno opublikowane badanie wykazało istotny związek między fenotypem metabolizatora CYP2C19 a częstością występowania POAF i jego nasileniem.

Jakie metody i grupy pacjentów były przedmiotem badania?

Badanie przeprowadzono w grupie 320 pacjentów poddanych planowemu pierwszorazowemu OPCABG w latach 2017-2023, którzy otrzymywali pooperacyjnie DAPT opartą na aspirynie i klopidogrelu. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od fenotypu metabolizatora CYP2C19: normalni metabolizatorzy (NM) – 50,9%, pośredni metabolizatorzy (IM) – 35,0% oraz słabi metabolizatorzy (PM) – 14,1%. Głównym punktem końcowym była częstość występowania POAF w pierwszym tygodniu po operacji. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały agregację płytek indukowaną kwasem arachidonowym (AA) i adenozyno-difosforanem (ADP), wskaźniki zapalne oraz efekt prozakrzepowy i ciężar POAF.

Wszystkie operacje zostały wykonane przez jednego chirurga z zastosowaniem identycznego protokołu anestezjologicznego. Standardowa procedura obejmowała zespolenie lewej tętnicy piersiowej wewnętrznej (LIMA) z gałęzią przednią zstępującą lewej tętnicy wieńcowej oraz przeszczepy żyły odpiszczelowej (SVG) do innych naczyń docelowych. Terapia aspiryną (100 mg/dzień) nie była przerywana przed operacją, natomiast inhibitory receptora P2Y12 odstawiano na co najmniej 5 dni przed zabiegiem. DAPT wznawiano, gdy pooperacyjny drenaż krwi z śródpiersia wynosił mniej niż 30 ml przez 2 godziny.

Fenotyp metabolizatora klopidogrelu określano poprzez badanie funkcjonalnych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów w genie CYP2C19, wykorzystując technikę polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych z reakcją łańcuchową polimerazy. Agregację płytek określano za pomocą agregometrii wieloelektrodowej po stymulacji kwasem arachidonowym (AA) i ADP. Badania wykonywano dzień przed operacją oraz 1 i 5 dni po zabiegu.

Czy fenotyp CYP2C19 zwiększa ryzyko migotania przedsionków?

Wyniki badania jednoznacznie wskazują na związek między fenotypem metabolizatora CYP2C19 a występowaniem POAF. Incydencja POAF wyniosła 20,9% w grupie NM, 35,7% w grupie IM oraz aż 57,8% w grupie PM. Analiza regresji logistycznej wykazała, że fenotyp metabolizatora CYP2C19 był jedynym statystycznie istotnym czynnikiem ryzyka POAF (p<0,001). Dane te wskazują, że pacjenci ze słabszym metabolizmem klopidogrelu są narażeni na znacząco wyższe ryzyko arytmii przedsionkowych po operacji.

“Nasze wyniki wykazały, że słabszy fenotyp metabolizatora CYP2C19 był związany z wyższą częstością POAF i jego ciężarem po OPCABG u pacjentów otrzymujących taką samą doustną dawkę klopidogrelu” – piszą autorzy badania.

Co istotne, zaobserwowano również znaczące różnice w agregacji płytek krwi, szczególnie w odpowiedzi na adenozynodifosforan (ADP). O ile agregacja płytek indukowana kwasem arachidonowym (AA) była podobna we wszystkich trzech grupach 5 dni po operacji, o tyle agregacja indukowana ADP była istotnie niższa w grupie NM (17,8%) w porównaniu z grupami IM (27,8%) i PM (37,2%). Wskazuje to na zróżnicowaną skuteczność przeciwpłytkową klopidogrelu w zależności od fenotypu metabolizatora.

Czy status CYP2C19 wpływa na odpowiedź organizmu?

Badanie ujawniło również istotny związek między fenotypem metabolizatora CYP2C19 a nasileniem odpowiedzi zapalnej i prozakrzepowej. Poziomy markerów zapalnych, w tym interleukiny-6 (IL-6) oraz stosunku neutrofili do limfocytów (NLR), były znacząco wyższe w grupach IM i PM w porównaniu z grupą NM 5 dni po operacji. Podobnie poziom D-dimeru, markera aktywacji układu krzepnięcia i fibrynolizy, był istotnie wyższy u pacjentów z fenotypem IM i PM. Wartości IL-6 wynosiły odpowiednio 43,5±11,5 pg/ml w grupie NM, 46,8±11,8 pg/ml w grupie IM i 51,2±11,4 pg/ml w grupie PM (p<0,001), natomiast wartości NLR wynosiły 3,6±1,0 w grupie NM, 4,2±1,1 w grupie IM i 4,8±1,2 w grupie PM (p<0,001). Poziomy D-dimeru 5 dni po operacji były również znacząco wyższe w grupach IM i PM (2,1±0,6 ng/ml vs. 2,4±0,7 ng/ml vs. 3,2±1,3 ng/ml, p<0,001).

Czy zatem powinniśmy rutynowo badać status metabolizatora CYP2C19 przed wdrożeniem terapii klopidogrelem u pacjentów poddawanych OPCABG? Jak indywidualizować leczenie przeciwpłytkowe u pacjentów z obniżoną zdolnością metabolizowania klopidogrelu?

Czy wyniki badania wskazują na potrzebę zmiany terapii?

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. Wskazują one na potrzebę indywidualizacji terapii przeciwpłytkowej u pacjentów poddawanych OPCABG, szczególnie u tych z fenotypem słabego metabolizatora CYP2C19. U takich pacjentów można rozważyć zastosowanie alternatywnych inhibitorów P2Y12, takich jak tikagrelor czy prasugrel, które nie wymagają bioaktywacji przez CYP2C19. Jednak należy pamiętać, że leki te, choć charakteryzują się mniejszą zmiennością odpowiedzi międzyosobniczej, wiążą się z wyższym ryzykiem krwawień.

Warto również zauważyć, że słabszy fenotyp metabolizatora CYP2C19 wiązał się nie tylko z wyższą częstością POAF, ale także z jego większym nasileniem. Całkowity ciężar POAF (odsetek czasu spędzonego w migotaniu przedsionków) był znacząco wyższy w grupach IM i PM w porównaniu z grupą NM (odpowiednio 4,8% [2,4%, 11,9%] i 8,9% [4,8%, 17,4%] vs. 3,0% [1,2%, 6,1%], p<0,001). Podobnie mediana czasu trwania epizodów POAF była dłuższa w grupach IM (8 godzin) i PM (15 godzin) w porównaniu z grupą NM (5 godzin). Przekładało się to na dłuższy czas hospitalizacji po operacji u pacjentów z fenotypem IM i PM (9,9±1,6 dni w grupie NM vs. 10,4±1,7 dni w grupie IM vs. 10,8±1,7 dni w grupie PM, p=0,004).

Badanie to otwiera nowe perspektywy w zakresie zapobiegania POAF u pacjentów poddawanych OPCABG. Sugeruje ono, że genotypowanie CYP2C19 przed operacją może pomóc w identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka POAF i umożliwić wdrożenie zindywidualizowanych strategii profilaktycznych. Może to obejmować nie tylko modyfikację terapii przeciwpłytkowej, ale także intensyfikację monitorowania rytmu serca oraz wcześniejsze wdrożenie leków antyarytmicznych u pacjentów z grupy ryzyka.

Co to jest POAF i dlaczego jest ważne?

POAF jest definiowane jako nowo powstałe migotanie przedsionków po operacji OPCABG, które wiąże się ze zwiększonym ryzykiem udaru niedokrwiennego, zatorowości, hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz nawracającego migotania przedsionków. Jak wykazały wcześniejsze badania, wczesne rozpoczęcie doustnej antykoagulacji nie było związane ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego czy jakiejkolwiek zatorowości, ale wiązało się ze zwiększonym ryzykiem poważnych krwawień. Dlatego też dążenie do zmniejszenia występowania POAF i jego konsekwencji jest uzasadnione w postępowaniu okołooperacyjnym.

Częstość występowania POAF różni się w zależności od rodzaju operacji kardiochirurgicznej. Jednak wrodzona różnorodność wśród populacji nie została kompleksowo zbadana. Poza różnicami rasowymi i płciowymi, istnieją inne cechy demograficzne, takie jak polimorfizmy genetyczne, które są związane z POAF. W rozwijającej się erze współczesnego leczenia reperfuzyjnego, leczenie przeciwpłytkowe staje się jeszcze bardziej istotne, zwłaszcza że stosowanie beta-blokerów u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory nie zmniejsza już długoterminowej śmiertelności i powikłań sercowo-naczyniowych.

Jak wdrożyć personalizowaną strategię terapii przeciwpłytkowej?

Autorzy badania proponują strategię czasowej modulacji terapii przeciwpłytkowej, polegającą na wczesnej intensyfikacji i późniejszej deeskalacji leczenia, kierowanej wynikami genotypowania CYP2C19. “Personalizowana zamiast unieruchomionej terapii przeciwpłytkowej, szczególnie dla osób z fenotypem PM, powinna być odnotowana w celu zmniejszenia różnic w metabolizmie leków, a następnie zminimalizowania działań niepożądanych, w tym dłuższego pooperacyjnego czasu pobytu i związanych z tym wydatków medycznych” – podkreślają badacze.

Jakie ograniczenia mają przedstawione badania?

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania, w tym o jego retrospektywnym charakterze, braku genotypowania CYP2C19*17 (które mogłoby identyfikować szybkich metabolizatorów) oraz ograniczeniu oceny POAF do pierwszego tygodnia po operacji. Chociaż częstość występowania CYP2C19*17 jest niska (<0,5%) w populacji, jego obecność mogłaby wskazywać na fenotyp szybkiego metabolizatora nawet u nosicieli alleli *2 lub *3 o utracie funkcji. Ponadto, pierwszy tydzień po operacji reprezentuje okres najwyższego ryzyka POAF po OPCABG, ale dłuższe monitorowanie również byłoby istotne.

Podsumowując, badanie to dostarcza przekonujących dowodów na związek między fenotypem metabolizatora CYP2C19 a ryzykiem POAF u pacjentów poddawanych OPCABG i leczonych klopidogrelem. Podkreśla ono znaczenie indywidualizacji terapii przeciwpłytkowej w oparciu o profile genetyczne pacjentów w celu optymalizacji wyników leczenia i minimalizacji powikłań pooperacyjnych. W erze medycyny precyzyjnej, podejście to może stanowić ważny element strategii zapobiegania POAF i poprawy wyników leczenia u pacjentów kardiochirurgicznych.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie na grupie 320 pacjentów poddanych operacji OPCABG wykazało istotny związek między fenotypem metabolizatora CYP2C19 a występowaniem migotania przedsionków po zabiegu. Pacjenci zostali podzieleni na trzy grupy: normalni metabolizatorzy (50,9%), pośredni metabolizatorzy (35,0%) oraz słabi metabolizatorzy (14,1%). Częstość występowania POAF była najwyższa w grupie słabych metabolizatorów (57,8%), w porównaniu do 35,7% w grupie pośrednich i 20,9% w grupie normalnych metabolizatorów. U pacjentów ze słabszym metabolizmem zaobserwowano również wyższe poziomy markerów zapalnych oraz dłuższy czas hospitalizacji. Wyniki badania wskazują na potrzebę indywidualizacji terapii przeciwpłytkowej, szczególnie u pacjentów z fenotypem słabego metabolizatora CYP2C19, u których należy rozważyć zastosowanie alternatywnych inhibitorów P2Y12, niewymagających bioaktywacji przez CYP2C19.