Ticagrelor vs klopidogrel w STEMI-CS – nowe spojrzenie na skuteczność terapii

Czy innowacyjne podejście zmienia leczenie STEMI-CS?

Najnowsze badanie opublikowane na łamach “Thrombosis Journal” przynosi istotne informacje dla kardiologów zajmujących się leczeniem pacjentów ze STEMI powikłanym wstrząsem kardiogennym (CS). Analiza danych z dużego, krajowego, wieloośrodkowego rejestru pacjentów w Chinach wykazała, że wybór między ticagrelorem a klopidogrelem w podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) nie ma istotnego wpływu na śmiertelność wewnątrzszpitalną u pacjentów poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI).

Wstrząs kardiogenny występuje u 5-10% pacjentów ze STEMI i wiąże się z 30-dniową śmiertelnością na poziomie 40-50%. Mimo że pPCI jest główną terapią reperfuzyjną dla tych pacjentów, strategia DAPT pozostaje niepewna, ponieważ pacjenci z CS byli wykluczani z dużych randomizowanych badań klinicznych. “Zalecenia w najnowszych wytycznych dotyczące wyboru inhibitorów P2Y₁₂ u tych pacjentów były empiryczne i nieprecyzyjne” – podkreślają autorzy badania.

Badanie objęło 729 pacjentów ze STEMI-CS poddanych pPCI, z których 403 otrzymało klopidogrel, a 326 ticagrelor. Wewnątrzszpitalna śmiertelność z wszystkich przyczyn wyniosła 14,64% w grupie klopidogrelu i 13,50% w grupie ticagreloru. Po zastosowaniu zaawansowanych metod statystycznych, w tym analizy regresji Coxa z wieloma zmiennymi, dopasowania według skłonności (PSM) oraz ważenia odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia (IPTW), nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami.

Co ciekawe, nie stwierdzono również istotnych różnic w zakresie poważnych krwawień, głównych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) oraz złożonych punktów końcowych obejmujących zarówno zdarzenia sercowo-naczyniowe, jak i krwawienia (NACE). Analiza podgrup potwierdziła te wyniki, niezależnie od wieku, płci, BMI, chorób współistniejących czy czasu do wykonania pPCI.

Dlaczego teoretycznie silniejszy ticagrelor nie wykazuje przewagi w tej populacji? Autorzy sugerują kilka możliwych wyjaśnień. Stan wstrząsu może zmniejszać skuteczność doustnych inhibitorów P2Y₁₂ ze względu na opóźnione podanie, zmniejszony przepływ krwi w przewodzie pokarmowym i upośledzenie wchłaniania. Ponadto, w przeciwieństwie do nieodwracalnego wiązania klopidogrelu z receptorem P2Y₁₂, ticagrelor wiąże się odwracalnie, co może skutkować mniej konsekwentnym hamowaniem płytek krwi, szczególnie u pacjentów ze STEMI-CS.

Jakie wyzwania i ograniczenia ujawniają wyniki badań?

Badanie to ma pewne ograniczenia, w tym obserwacyjny charakter, co może prowadzić do błędów selekcji i czynników zakłócających. Wysoki odsetek pacjentów otrzymujących inhibitory glikoprotein IIb/IIIa mógł również maskować potencjalne różnice między grupami. Mimo to, wyniki pozostały spójne po zastosowaniu różnych metod statystycznych i analizie wrażliwości.

Czy wyniki tego badania powinny zmienić nasze podejście do leczenia pacjentów ze STEMI-CS? Wydaje się, że tak – wskazują one, że zarówno ticagrelor, jak i klopidogrel są akceptowalnymi opcjami w tej populacji pacjentów. “Wybór między ticagrelorem a klopidogrelem może być oparty na innych czynnikach, takich jak tolerancja pacjenta, koszt leku i dostępność, co czyni stosowanie któregoś z inhibitorów P2Y₁₂ strategią wykonalną” – konkludują badacze.

Wyniki te są szczególnie istotne w kontekście ekonomicznym, zwłaszcza w krajach o ograniczonych zasobach opieki zdrowotnej, gdzie koszt leczenia może stanowić istotną barierę. Klopidogrel jako tańsza opcja może być bardziej praktycznym wyborem, nie wpływając negatywnie na wyniki leczenia pacjentów ze STEMI-CS.

Badanie to podkreśla również, że wczesne wyniki leczenia pacjentów z CS są przede wszystkim determinowane przez hemodynamikę i wczesną rewaskularyzację, a nie przez wybór konkretnego inhibitora P2Y₁₂. Jakie to ma znaczenie dla naszej codziennej praktyki? Czy powinniśmy zmienić nasze podejście do leczenia przeciwpłytkowego w tej grupie pacjentów? Potrzebne są dalsze badania, szczególnie duże randomizowane badania kliniczne, aby zweryfikować te wyniki i zoptymalizować strategie DAPT u pacjentów ze STEMI-CS.

Warto zauważyć, że badanie to jest, według wiedzy autorów, największym badaniem wykorzystującym dane z ogólnokrajowego, wieloośrodkowego, prospektywnego rejestru porównującego względną skuteczność i bezpieczeństwo ticagreloru i klopidogrelu u pacjentów ze STEMI-CS poddawanych pPCI. Projekt badania “Improving Care for Cardiovascular Disease in China-Acute Coronary Syndrome Project” (CCC-ACS) obejmował 159 szpitali trzeciorzędowych i 82 szpitale drugorzędowe w Chinach, co zapewniło szeroką reprezentację populacji pacjentów.

Metodologia badania była rygorystyczna. Dane pacjentów, w tym wyniki kliniczne, były wprowadzane bezpośrednio z kart medycznych przez przeszkolonych abstrahentów za pomocą platformy internetowej. Wiarygodność danych była dodatkowo zwiększana poprzez kontrole jakości na miejscu przeprowadzane przez zewnętrznych współpracowników ds. badań klinicznych, wraz z comiesięcznym monitorowaniem i raportowaniem do szpitali w celu zapewnienia kompletności i jakości.

Krwawienie, często będące obawą przy stosowaniu silniejszych inhibitorów P2Y₁₂, nie stanowiło istotnego problemu w badanej populacji. Częstość występowania poważnych krwawień (definiowanych jako krwawienie typu 3 lub 5 według klasyfikacji Bleeding Academic Research Consortium) wyniosła 3,23% w grupie klopidogrelu i 5,21% w grupie ticagreloru. Choć liczbowo wyższa w grupie ticagreloru, różnica ta nie była statystycznie istotna po dostosowaniu do potencjalnych czynników zakłócających.

Czy nasze praktyki kliniczne potrzebują zmiany strategii?

Interesująca jest również analiza podgrup przeprowadzona w badaniu. Ryzyko śmiertelności wewnątrzszpitalnej oceniano w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wieku, płci, BMI, historii nadciśnienia lub cukrzycy, zastosowania kontrapulsacji wewnątrzaortalnej (IABP), tętnicy odpowiedzialnej za zawał, choroby wielonaczyniowej, czasu do PCI po wystąpieniu objawów oraz stosowania inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa. Wyniki były spójne we wszystkich podgrupach, bez istotnych interakcji między zmiennymi u pacjentów leczonych klopidogrelem i ticagrelorem.

Wyniki tego badania kontrastują z zaleceniami zawartymi we wspólnym dokumencie stanowiska Acute Cardiovascular Care Association i European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions z 2021 roku, który sugerował, że ticagrelor lub prasugrel powinny być preferowane w stosunku do klopidogrelu jako część strategii DAPT u pacjentów ze STEMI-CS z niskim ryzykiem krwawienia. “Nasze badanie wykazało, że w przeciwieństwie do zaleceń ze wspólnego dokumentu stanowiska, ticagrelor nie wykazuje lepszych wyników w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów ze STEMI-CS” – piszą autorzy badania.

Jak można wytłumaczyć brak przewagi ticagreloru nad klopidogrelem w tej populacji pacjentów? Poza wspomnianymi już kwestiami związanymi z absorpcją i farmakokinetyką leków w stanie wstrząsu, autorzy zwracają uwagę na kwestię przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Lepsze przestrzeganie terapii przeciwpłytkowej jest kluczowe we wczesnym okresie po PCI, aby zapobiec zakrzepicy w stencie i innym powikłaniom niedokrwiennym. W przeciwieństwie do ticagreloru, który wymaga dawkowania dwa razy dziennie, klopidogrel jest podawany raz dziennie. Ten prostszy schemat może skutkować lepszym przestrzeganiem zaleceń, szczególnie u pacjentów w stanie krytycznym, u których utrzymanie spójnych harmonogramów podawania leków może być trudne.

Badanie to podkreśla również znaczenie indywidualizacji terapii przeciwpłytkowej. Czy istnieją podgrupy pacjentów, które mogłyby odnieść większe korzyści z jednego leku niż z drugiego w kontekście CS? To pytanie pozostaje otwarte i wymaga dalszych badań. Jak zauważają autorzy: “Biorąc pod uwagę unikalne wyzwania hemodynamiczne i zaangażowanie wielu narządów w CS, wynik ten sugeruje, że oba inhibitory P2Y₁₂ można uznać za wykonalne opcje w tej konkretnej populacji pacjentów.”

Autorzy wskazują również na ograniczenia swojego badania. Jednym z nich jest brak oceny funkcji płytek krwi, co uniemożliwia ocenę bioaktywności różnych inhibitorów P2Y₁₂ u pacjentów ze STEMI-CS. Ponadto, ponieważ prasugrel nie został wprowadzony na rynek w Chinach, brakuje odpowiednich danych, a zatem nie można przeprowadzić porównania skuteczności i bezpieczeństwa trzech inhibitorów P2Y₁₂.

Innym ograniczeniem jest znaczna heterogeniczność w ciężkości CS, a wpływ różnych inhibitorów P2Y₁₂ w populacjach stratyfikowanych według ryzyka pozostaje niezbadany. W badaniu nie było dostępnej klasyfikacji wstrząsu według Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) do różnicowania pacjentów z CS w różnych stadiach. Ponad 60% pacjentów osiągnęło poprawę ciśnienia krwi po początkowej terapii i zostało uznanych za znajdujących się w stadium C (klasyczne stadium wstrząsu) według klasyfikacji SCAI, co wskazuje na stosunkowo niską ciężkość CS w tej populacji.

Co to oznacza dla naszej praktyki klinicznej? Wyniki tego badania sugerują, że możemy być bardziej elastyczni w wyborze inhibitora P2Y₁₂ dla pacjentów ze STEMI-CS. Decyzja powinna uwzględniać indywidualne czynniki pacjenta, lokalne protokoły, koszty i dostępność leków. W regionach o ograniczonych zasobach opieki zdrowotnej, gdzie koszt ticagreloru może być przeszkodą, klopidogrel może być bezpieczną i skuteczną alternatywą.

Badanie to otwiera również drzwi do dalszych badań nad optymalizacją terapii przeciwpłytkowej w CS. Potrzebne są randomizowane badania kliniczne, które mogłyby definitywnie odpowiedzieć na pytanie o optymalną strategię DAPT w tej populacji. Do tego czasu, wyniki tego dużego badania obserwacyjnego dostarczają cennych wskazówek dla klinicystów zajmujących się leczeniem pacjentów ze STEMI powikłanym wstrząsem kardiogennym.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie 729 pacjentów ze STEMI-CS poddanych pPCI wykazało brak istotnych różnic w śmiertelności wewnątrzszpitalnej między grupami leczonymi klopidogrelem (14,64%) a ticagrelorem (13,50%). Analiza nie wykazała również znaczących różnic w zakresie poważnych krwawień, zdarzeń sercowo-naczyniowych i innych punktów końcowych. Stan wstrząsu może wpływać na skuteczność doustnych inhibitorów P2Y12 poprzez zaburzenie wchłaniania i przepływu krwi w przewodzie pokarmowym. Wyniki sugerują, że wybór między ticagrelorem a klopidogrelem może być oparty na czynnikach takich jak tolerancja pacjenta, koszt i dostępność leku. Jest to szczególnie istotne w kontekście ekonomicznym, zwłaszcza w krajach o ograniczonych zasobach opieki zdrowotnej. Badanie podkreśla, że wczesne wyniki leczenia pacjentów z CS zależą głównie od hemodynamiki i wczesnej rewaskularyzacji, a nie od wyboru konkretnego inhibitora P2Y12.